尿苷二磷酸葡萄糖醛基轉移酶1A7(UGT1A7)基因多態(tài)性與原發(fā)性肝癌易感性的研究.pdf

1、前言
　　 原發(fā)性肝癌(Primary Hepatic Carcinoma,PHC)是世界范圍內常見的惡性腫瘤之一,發(fā)病居所有惡性腫瘤的第六位,死亡居所有腫瘤死因的第三位。這種狀況在我國更加嚴峻,全世界55％的新發(fā)肝癌病例在我國,我國每年有35萬人死于肝癌,居所有惡性腫瘤死因的第二位。以往研究表明,肝癌的發(fā)生與多種因素有關,包括乙型和丙型肝炎病毒感染,肝硬化,飲酒,黃曲霉毒素暴露等。除了環(huán)境因素外,肝癌的發(fā)病還與個體對危險因素的

2、敏感性有關。腫瘤相關基因的單核苷酸多態(tài)導致的編碼蛋白活性的差異被認為是個體敏感性的重要因為。
　　 尿苷二磷酸葡萄糖醛基轉移酶(UDP-glucuronosyltransferase,UGT)是許多內源性和外源性物質在體內進行Ⅱ相生物轉化時最重要的一種酶,催化多種外源性和內源性化學物進行葡萄糖醛酸結合反應,將親脂性的底物與葡糖醛酸結合轉變?yōu)闃O性較大的親水性化合物,從而易于隨尿、膽汁和糞便排出體外。UGT1A7是UGT家族的成員之

3、一,可以催化結合苯并芘等致癌物。近年來研究發(fā)現,UGT1A7基因序列存在多態(tài)性,催化活性低的UGT1A7突變基因型與結直腸癌,肺癌,胰腺癌等惡性腫瘤的易感性有關。在UGT1A7與原發(fā)性肝癌關系的研究中,各國研究者結論不一,爭議很大。而相關報道在中國較少,僅在臺灣地區(qū)Tseng等人做過相關研究。
　　 本研究擬采用病例對照的設計方法,分析原發(fā)性肝癌組和對照組的UGT1A7基因129(Asn→Lys),131(Arg→Lys)和20

4、8(Trp→Arg)位密碼子的基因多態(tài)性,探討中國東北人群UGT1A7基因多態(tài)與肝癌發(fā)病危險性的關系,以及UGT1A7多態(tài)與肝癌其他相關因素的潛在交互作用,為肝癌的防治提供相關依據。
　　 實驗對象與方法
　　 連續(xù)選擇2007年10月至2008年4月首次在某三甲醫(yī)院住院的136例原發(fā)性肝癌患者為病例組,用頻數匹配的方法選擇同期在體檢中心體檢的同性別、年齡±5歲的136例非腫瘤患者為對照。收集所有研究對象的靜脈血,人口學

5、及相關因素的資料信息。
　　 采用等位基因特異性的聚合酶鏈反應(allele-specific polymerase chainreaction,AS-PCR)和限制性片段長度多態(tài)性(restriction fragment lengthpolymorphism,RFLP)相結合的方法檢測UGT1A7基因129/131和208位點的多態(tài)基因型。具體流程是用碘化鉀法提取靜脈血DNA后,PCR擴增跨129/131和208位點的UGT

6、1A7特異的基因片段,擴增產物稀釋兩千倍后用等位基因特異性的PCR檢測129/131位點的多態(tài)情況,之后再經限制性內切酶酶切檢測208位點的多態(tài)分布,綜合之后獲得UGT1A7的基因型。
　　 結果
　　 中國人群UGT1A7*1野生等位基因型的頻率遠高于歐美人群。LIGT1A7*1/*2和UGT1A7*3/*3兩個突變基因型與肝癌的危險性升高有關(OR 2.1,95％CI:1.10-3.97;OR 5.7,95％CI:1

7、.76-18.30)。與對照組相比,原發(fā)性肝癌患者中編碼酶活性較低的UGT1A7*2和UGT1A7*3等位基因型的頻率較高,UGT1A7*2和*3等位基因型均與肝癌的危險性升高有關,而且有隨突變位點增多,肝癌危險性升高的線性趨勢。UGT1A7基因型與HBV、HCV感染在肝癌危險性上有交互作用,攜帶編碼蛋白活性較低UGT1A7基因型同時有HBV或HCV感染者發(fā)生肝癌的危險性高于單獨攜帶一種因素者。多因素分析顯示,除UGT1A7基因多態(tài)性外

8、,HBV感染,HCV感染,肝硬化史和肝癌家族史是原發(fā)性肝癌的危險因素。
　　 結論
　　 1、UGT1A7基因突變是原發(fā)性肝癌的易感因素,易感性尤以攜帶129/131和208位密碼子同時突變的UGT1A7*3/*3基因型最高。
　　 2、UGT1A7基因多態(tài)性與HBV或HCV病毒感染存在交互作用。
　　 3、除UGT1A7基因突變外,HBV感染、HCV感染、既往肝硬化史和家族肝癌史也是肝癌危險性升高的因素