第四章縮合反應

1、Condensation Reaction,定義：兩個及兩個以上有機化合物通過反應形成一個新的較大分子或同一分子內部發(fā)生分子內的反應形成新分子的反應稱為縮合反應。,用途：形成新的碳-碳鍵或碳-雜鍵,縮合反應(C-C鍵形成)?-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應?-羥烷基、 ?-羰烷基化反應亞甲基化反應?,?-環(huán)氧烷基化反應環(huán)加成反應,第一節(jié) α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應,4.1.1 ?-羥烷基化反應4.1.1.1 Aldo

2、l縮合[醇醛(酮)縮合]4.1.1.2不飽和烴的?-羥烷基化反應(Prins反應)4.1.1.3芳醛的?-羥烷基化反應(安息香縮合)4.1.1.4有機金屬化合物的?-羥烷基化,1.Aldol縮合(醇醛縮合、羥醛縮合反應) 在稀酸或稀堿催化下(通常為稀堿)，一分子醛(或酮)的?-氫原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成?-羥基醛(或酮)，這個增長碳鏈的反應稱為Aldol縮合反應。,?,?,反

3、應機理,堿催化,Step 1,烯醇負離子,Step 2,An alkoxide ion,Step 3,堿催化利于醛的縮合，而不利于酮的縮合。,反應機理,堿催化,Step 4,活性：酮<醛,62%,71%,60%,酸催化：,羰基質子化及烯醇的生成,烯醇進攻質子化的羰基,酮的縮合反應常在酸催化下進行。,1）自身縮合 （一般用堿性催化劑）,應用：2-乙基己醇（異辛醇）的生產,2）Claisen-Schimidt反應芳醛和脂肪族醛、酮

4、在堿催化下縮合而成α、?-不飽和醛、酮的反應。,過量,(85%),65％－78％,反應機理,機理：,Claisen-Schmidt 反應產物通常為反式構型,催化劑不同，反應方式也不同,(60%),3）定向醇醛(酮)縮合醛或酮與具位阻的堿如LDA(二異丙胺鋰)作用，形成烯醇鹽再與另一分子醛或酮作用，醛、酮轉變成烯醇硅醚，在TiCl4催化下與另一分子醛、酮分子作用，醛、酮與胺形成亞胺，與LDA形成亞胺鋰鹽，再與另一分子醛、酮作用。,6

5、5%,78%,亞胺法：,4）Tollens縮合(羥甲基化反應) 含有?-氫的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等堿的存在下，用甲醛處理，在醛、酮的?-碳原子上引入羥甲基的反應稱為Tollens縮合反應。,(45%),第一節(jié) α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應 一、α-羥烷基化,1 Aldol縮合 ii）不同的醛酮之間的縮合,應用,(57%),(85%),Robinson 環(huán)化反應,反應機理,本反應分為兩步，第

6、一步是Michael加成反應，第二步是羥醛縮合反應。,5)分子內羥醛縮合和Robinson環(huán)化反應,具alpha活潑氫的二羰基化合物可發(fā)生分子內羥醛縮合，生成環(huán)狀化合物。,脂環(huán)酮與alpha,beta-不飽和酮發(fā)生邁克爾加成，之后進行分子內羥醛縮合，得到增環(huán)產物，稱為Robinson縮合，常用來合成稠環(huán)化合物。,Robinson 環(huán)化反應,含活潑亞甲基的環(huán)酮與α,β-不飽和羰基化合物在堿存在下反應，形成一個二并六員環(huán)的環(huán)系。,是Mich

7、ael縮合與分子內Aldol縮合的結合。,Michael縮合,Aldol縮合,Robinson 環(huán)化反應,反應實例,71%,Robinson增環(huán)反應,63~65%,4.1.1.2 不飽和烴的?-羥烷基化反應 Prins甲醛-烯加成反應 在無機酸催化劑存在的條件下，甲醛和烯烴加成得到1,3-二醇，進一步和甲醛反應生成環(huán)狀縮醛的反應稱為Prins甲醛-烯加成反應。,機理: 烯烴上的親電加成。加成后，脫氫得到alpha-

8、烯醇；水合得到1,3-二醇；1,3-二醇繼續(xù)與醛反應生成縮醛。Prins反應三種產物的生成：,HCl作催化劑,生成γ-氯代醇,(85%),(86%),4.1.1.3 芳醛的?-羥烷基化反應 安息香縮合反應 芳醛在氰化鉀(鈉)催化下加熱，雙分子縮合生成?-羥基酮的反應稱為安息香縮合反應。,(96.5%),反應機理：氰基負離子加成到芳醛羰基上，得到氧負離子，經氫轉移得到碳負離子，再加成到另一分子芳醛的羰基上，最后再消除

9、氰基，得到alpha-羥基酮。,芳環(huán)上有烷基、烷氧基、鹵素和羥基等供電子基可促進反應,自身縮合，生成對稱的α-羥基酮當R為吸電子基團時有利于反應但不能生成對稱的α-羥基酮, 能與苯甲醛反應生成不對稱的α-羥基酮。,(80%),4.1.1.4 有機金屬化合物的?-羥烷基化 Reformatsky反應 醛或酮與? -鹵代酸酯在金屬鋅粉存在下縮合而得到?-羥基酸酯或脫水得?,?-不飽和酸酯的反應稱為Reforma

10、tsky反應。,(若R4=H),機理,,,?-鹵代酸酯的活性順序為： ICH2COOC2H5>BrCH2COOC2H5 >ClCH2COOC2H5,(95%),除Zn以外，還可用Mg、Li、Al等金屬如：,(81%),(91%),Reformatsky的應用合成?-羥基羧酸酯合成?-羥基羧酸醛、酮增長碳鏈的方法之一,維生素A生產路線,Grignard和Normant反應 Grigna

11、rd試劑和Normant試劑與羰基化合物(醛、酮)反應，生成相應的醇類的反應。,Grignard試劑,Normant試劑,4.1. 2 ?-鹵烷基化反應Blanc氯甲基化反應 芳香化合物用甲醛、氯化氫及ZnCl2或AlCl3或質子酸處理時，在環(huán)上引入氯甲基的反應稱為Blanc氯甲基化反應。,反應機理:甲醛為縮合試劑,氯甲基甲醚為縮合試劑,ArCH2Cl可轉化為： ArCH2OH, ArCH2OR, A

12、rCHO, ArCH2CN, ArCH2NH2(R2)及延長碳鏈由反應機理可知，芳環(huán)上由給電子基是可促進反應，而含有硝基等吸電子基是反應不易進行，如間二硝基苯和對硝基氯苯不發(fā)生Blanc反應。與甲醛相比，氯甲基甲醚活性更高。如果用其它醛代替甲醛，則得到氯甲基烷基衍生物。采用強烈的反應條件可以實現多鹵烷化?；顫姷姆紵N(如酚和芳胺)還可以發(fā)生進一步縮合，得到二聚物乃至高聚物。,4.1.3 ?-氨烷基化反應Manni

13、ch反應Pictet-Spengler反應Strecker反應,Mannich氨甲基化反應 含有活潑氫原子的化合物和甲醛及胺進行縮合作用，結果活潑氫原子被?-氨甲基取代，得到?-氨基酮類化合物(常稱為Mannich堿)的反應稱為Mannich氨甲基化反應。,含活潑氫原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及雜環(huán)化合物醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛胺可以是：仲胺、伯胺及氨,機理

14、,親電取代反應,影響因素:,,,,,胺:仲胺氮上只有一個氫，反應產物單一，而氨或伯胺，產物復雜，伯胺發(fā)生兩次反應。,含有兩種α-H的不對稱酮反應發(fā)生在多取代α碳上α，β-不飽和酮的反應發(fā)生在飽和的α碳上酚類和活化芳雜環(huán)，氨甲基進入電荷密度較高的位置,用途制備C-氨甲基化產物Michael 加成的反應物轉化(如親核試劑置換)制備多一個碳的同系物,(90%),顛茄酮,(95%),(70%),抗瘧疾藥常洛林,(42%),75%,

15、Pictet-Spengler四氫異喹啉類合成反應 ?-芳基乙胺和羰基化合物在酸性溶液中縮合生成1,2,3,4-四氫異喹啉的反應稱為Pictet-Spengler反應。是Mannich氨甲基化反應的特殊例子。,β-芳基乙胺在酸性條件下首先和羰基化合物縮合脫水生成亞胺中間體，然后發(fā)生親電取代反應形成環(huán)化產物四氫異喹啉,Strecker氨基酸合成反應 醛或酮用氰化鈉及氯化銨處理可一步得到?-氨基腈，水解生成

16、?-氨基酸的反應稱為Strecker氨基酸合成反應。該反應是制備?-氨基酸的方便方法。,蛋氨酸可能是用此法生產的產量最大的氨基酸,第二節(jié) β-羥烷基、β-羰烷基化反應,4.2.1 ?-羥烷基化反應 4.2.1.1芳烴的?-羥烷基化4.2.1.2活性亞甲基化合物的?-羥烷基化4.2.1.3有機金屬化合物的?-羥烷基化,4.2.1.1芳烴的?-羥烷基化 在Lewis酸(如AlCl3、SnCl4等)催化下

17、，芳烴與環(huán)氧乙烷發(fā)生Friedel-Crafts反應，生成?-芳基乙醇的反應。,如果是單取代的環(huán)氧化物，則反應優(yōu)先發(fā)生在已取代的碳上，可能與碳正離子的穩(wěn)定性有關,構型反轉,4.2.1.2活性亞甲基化合物的?-羥烷基化 活性亞甲基化合物與環(huán)氧乙烷在堿催化下發(fā)生羥乙基化反應。eg:,(70%),單取代的環(huán)氧化物，反應優(yōu)先發(fā)生在未取代的碳上,SN2機理,4.2.1.3有機金屬化合物的?-羥烷基化,(89%),(62%),4.

18、2.2 ?-羰烷基化反應 4.2.2.1 Michael親核亞甲基加成反應 活潑的亞甲基化合物在堿催化作用下，和?,?-不飽和酮、酯或腈的活潑碳-碳雙鍵的加成反應稱為Michael親核亞甲基加成反應。,A、A'、A"為-CHO, -COR,-COOR,-CONH2 , -CN, -NO2 , -SOR,SO2R等吸電子基團,機理,堿催化劑：醇鈉(鉀)、氫氧化鈉(鉀)、

19、 金屬鈉砂、氨基鈉、 氫化鈉、哌啶、三乙胺、 三氯化鐵以及季銨堿等。催化劑量：0.1~0.3當量,,,,,,,不對稱酮的Micheal加成,,,,主要應用：引進三個碳原子的側鏈合成二環(huán)或多環(huán)不飽和酮類,100%,53%,,,,,,,,,,,α, β-烯肟的反應：,4.2.2.2金屬有機化合物的β-羰烷基化,金屬有機化合物可與α, β-不飽和

20、羰基化合物進行1,4-親核加成，得到β-羰烷基化合物。區(qū)域選擇性問題：實際上，上述反應既可得到1,4-加成產物，也可得到1,2-加成產物。一般認為，不穩(wěn)定的碳負離子(甲基鋰等)容易發(fā)生1,2-加成；而穩(wěn)定的碳負離子和烯醇式通常發(fā)生1,4-加成。由此可知，1,2-加成應為動力學控制，而1,4-加成應為熱力學控制。催化量的亞銅鹽的存在可以提高Grignard試劑的1,4-加成的選擇性：,亞銅鹽催化的自由基機理：甲基溴化鎂對3-戊烯-2-

21、酮的加成,第三節(jié) 亞甲基化反應,4.3.1 Wittig反應4.3.2 Wittig-Horner反應4.3.3 Knoevenagal反應4.3.4 Stobbe反應4.3.5 Perkin反應4.3.6 Erlenmeyer-Plöchl反應,Wittig羰基成烯反應 醛或酮與烴代亞甲基三苯膦反應，醛、酮分子中羰基的氧原子被烴代亞甲基所取代，生成相應的烯類化合物及氧化三苯膦的反應稱Wittig羰

22、基成烯反應，其中烴代亞甲基三苯膦稱為Wittig試劑。,,,,,,,,,,,制備,RX： RBr,溶劑：Et2O 苯 DMF DMSO,堿： NaNH2 RONa n-BuLi,除季鏻鹽外，膦酸酯、硫代膦酸酯和膦酰胺也可作為Wittig試劑的前體,R：烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、嗎啉基等R1,R2,R3,R4：氫、烷基、烯基、芳基、 含有各種官能團的芳基和烷基等。,影響

23、因素,醛、酮和酯都可反應，但醛最快而酯最慢。底物分子中的烯、炔、羥基、芳香族硝基、鹵素、酰胺基等官能團不受影響。Wittig試劑上的吸電子基, 如酯基、氰基和磺?；瓤商岣咂浞€(wěn)定性，但反應活性降低。使用的堿可以是丁基鋰、氨基鈉、氫化鈉、醇鈉和叔胺等。非質子極性溶劑利于反應進行，常用的有THF、DMSO、DMF和HMPA等。,Wittig反應的特點：羰基被碳-碳雙鍵代替形成立體專一性的烯類和α_不飽和醛或酮反應，一般不發(fā)生1,4

24、-加成，可利用此性質來合成共軛多烯化合物，如葉紅素、維生素A等的合成合成的雙鍵能位于在能量不利的位置,立體化學,Wittig反應得到的烯烴可有Z、E兩種構型，分別由蘇式和赤式(在Fischer投影式中，兩個相鄰的手性碳原子上如有相同的原子或基團，它們不在同一邊的稱為蘇式，在同一邊的稱為赤式，)中間體消除得到。,,Wittig反應的立體選擇性參考表,,,,,,,,,,,Witting 反應的應用（增長碳鏈）,維生素A的合成,4.3.2

25、Wittig-Horner反應,用亞磷酸酯代替三苯基膦所制得的磷Ylide與醛酮反應。,機理：與Wittig反應類似，加成后的消除步驟略有差別。,4.3.3 Knoevenagel反應(羰基α-位亞甲基化）,,,,,,,堿性催化劑是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氫氧化鈉等,含活潑亞甲基的化合物與醛或酮在弱堿性催化劑(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有機堿)存在下縮合得到α, β-不飽和化合物。,機理：,烯烴收率與反應物活性、位阻、催化劑種類、

26、配比、溶劑、溫度等因素有關。,,,,,,,位阻影響：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好,,,,,,,① 酸性很強，活潑,例：,,,,,,② 活性稍弱于①,例：,,,,,,③ 用醇鈉強堿作催化劑,例：,,,,,,丙二酸與醛的自行縮合

27、物受熱即自行脫羧，是合成α，β-不飽和酸的較好方法之一,例：,56％,4.3.4 Stobbe縮合 (羰基α-位亞甲基化）,丁二酸雙酯與羰基化合物在堿存在下縮合，得到α-亞甲基丁二酸單酯的反應，稱為Stobbe縮合。,,某些β-酮酸酯和醚的類似物也可與醛或酮反應，得到Stobbe縮合產物,4.3.5 Perkin反應：肉桂酸的合成 (羰基α-位亞甲基化）,芳香醛與脂肪酸酐在脂肪酸堿金屬催化下縮合，得到beta-芳基丙烯酸類化合物

28、肉桂酸(衍生物)的反應稱為Perkin反應,,4.3.6 Erlenmeyer-Plöchl反應 (羰基α-位亞甲基化）,第四節(jié) α，β環(huán)氧烷基化反應,Darzens縮水甘油酸酯的合成反應 醛或酮在堿存在的條件下和?-鹵代酯縮合生成?,?-環(huán)氧羧酸酯(縮水甘油酸酯)的反應稱為Darzens縮水甘油酸酯的合成反應。,反應機理,應用（1）制備a,b-環(huán)氧酸酯。（2）主要應用在于其縮合產物經水解脫羧等反應，可以

29、轉化為比原反應物醛（酮）至少多一個碳原子的醛（酮），例如：,,設計合成非甾體抗炎藥布洛芬（Ibuprofen）,第五節(jié) 環(huán)加成反應,Diels-Alder反應 含有一個活潑的雙鍵或叁鍵的烯或炔類和二烯或多烯共軛體系發(fā)生1,4-加成，形成六員環(huán)狀化合物的反應稱為Diels-Alder反應。該反應易進行且反應速度快，應用范圍廣，是合成環(huán)狀化合物的一個非常重要的方法。,R1為吸電子基有利： 如-CHO,

30、 -COR, -COOR, -CN等R為供電子基有利,順式加成,1、[4+2]環(huán)加成反應即Diels-Alder反應,雙烯體 親雙烯體 加合物,正反應二級；逆反應一級,υ逆=k2[加合物],Diels-Alder反應是可逆反應,υ=k1[雙烯體][親雙烯體],（2）Diels-Alder反應的活性,一般情況下，雙烯體含有供電基，親雙烯體含有吸電基，反應活性高（苯醌＞順酐＞硝基烯 ＞ α,β-不飽和酯（酮

31、、腈） ；但是，當雙烯體缺電子時，親雙烯體含有供電基反而對反應有利。,（3）雙烯體活性,生成順式構象是Diels-Alder反應的立體定向。因而僅雙烯體而言，僅順式的二烯才能發(fā)生環(huán)式加成。例如下列二烯烴不能進行Diels-Alder反應。,（4） Diels-Alder反應的取向,1- 取代丁二烯與非對稱親雙烯體的反應主要得到鄰位產物,2- 取代丁二烯與非對稱親雙烯體的反應主要得到對位產物,1,3- 二取代丁二烯與非對稱親雙烯體的反應

32、,（5） Diels-Alder反應的立體化學,順式加成規(guī)則：,內向加成,（6） Diels-Alder反應的應用,（6） Diels-Alder反應的應用,2、 碳烯 （卡賓） (Carbenes)略（1）. 碳烯的結構 單重態(tài)碳烯 (singlet state) 三重態(tài)碳烯 (triplet state)（2）. 碳烯的生成a. 分解反應 b.α－消除反應（3）. 碳烯的反應