藥理學46抗惡性腫瘤藥

1、,第四十六章 抗惡性腫瘤藥Antineoplastic Drugs,惡性腫瘤：死亡率排名第二,兒童腫瘤發(fā)病率在逐漸升高。在5-10歲兒童中，惡性腫瘤在造成死亡病種中排名第一位。,提高腫瘤防治水平和尋找治療腫瘤的新方法已成為現(xiàn)代醫(yī)學所面臨的最大挑戰(zhàn)。,惡性腫瘤:人類死亡的元兇現(xiàn)代醫(yī)學面臨的重要挑戰(zhàn)之一,,,,良性,惡性,腫瘤(tumor),Carcinoma癌,Sarcoma 肉瘤,Leukemia 白血病,癌癥

2、(cancer),Cancer,惡性腫瘤病因學研究與抗癌新機制,發(fā)現(xiàn)了細胞周期的關鍵分子調節(jié)機制——,1. Leland Hartwell (1939-, USA); 2. Paul Nurse (1949-, UK);3. Timothy Hunt (1943-, UK),2001年 Nobel 生理學或醫(yī)學獎獲得者,細胞周期控制點學說（check point）,,,tumor suppressor gene,Oncogen

3、e,,+,,-,Genes,增殖基因被開啟或激活,抑癌及分化基因被關閉或抑制,無限增殖狀態(tài),Inhibiting the formation of blood vessels,Angiogenesis:Cancer cells — growth factors — endothelial cells — form new vessels,Dr. Folkman’s War: Angiogenesis

4、 and the struggle to defeat cancer,惡性腫瘤治療的新藥物 腫瘤細胞凋亡誘導藥 腫瘤細胞誘導分化藥（如維A酸） 新生血管生成抑制藥（Avastin，04-02-26） 抗腫瘤侵襲及轉移藥 生物反應調節(jié)藥（如干擾素、Gleevec） 腫瘤耐藥性逆轉藥 納米藥物（抗體包衣、高分子包裹、磁性）,惡性腫瘤的傳統(tǒng)治療方法 ? 手術 ? 放療 ? 化療（藥物治療）

5、 ? (中醫(yī)治療),里程碑 ---------------------------------------------- 1940s 鹽酸氮芥治療淋巴瘤 1950s 環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶 1970s 順鉑、阿霉素 1990s 紫杉類、拓撲異構酶抑制劑 2000s 靶向治療 ----------------------------------------------,人類用藥治療惡性腫瘤已有數(shù)千年歷史，先后篩選了50～6

6、0萬種藥物，現(xiàn)在臨床有用的藥物有50余種，是手術治療與放射療法的合理補充,惡性腫瘤化療史,化療適應證 ? 造血系統(tǒng)惡性腫瘤：白血病、多發(fā)性骨髓瘤、 惡性淋巴瘤 ? 某些化療效果好的實體瘤：皮膚癌、絨癌、惡性葡萄胎、睪丸癌、小細胞肺癌 ? 實體瘤術后或放療后的鞏固治療，或有復發(fā)和播散者 ? 實體瘤已有廣泛轉移，不適于手術或放療者,第一節(jié) 抗惡性腫瘤藥的藥理作用機制,一、抗腫瘤作用的細胞生物學機制二、抗腫瘤作用的生物化學

7、機制,增殖期細胞數(shù)增長比率=（GF） 　 總細胞數(shù)GF大：對化療藥物敏感GF?。簩熕幬锊幻舾?,2.非增殖細胞群 對藥物不太敏感，是復發(fā)根源（G0期）,（一）細胞增殖類群1.增殖細胞群：按指數(shù)分裂繁殖,細胞增殖周期分為四期,腫瘤細胞的增殖動力學,SDNA合成期,,G2分裂前期,,M分裂期,,無增殖力細胞,,G0靜止期,,G1合成前期,,,,,（二）根據(jù)細胞增殖周期的藥物分類1. 周

8、期非特異性藥物(CCNSA)：殺增殖周期各期細胞及G0期細胞 ，如： 多數(shù)烷化劑、多數(shù)抗癌抗生素、氮芥、絲裂霉素等2. 周期特異藥物（CCSA）： 對增殖周期某期有較強作用，對G0期細胞不敏感，如：抗代謝藥：S期長春堿類：M期,干擾核酸生物合成影響DNA結構與功能干擾轉錄過程和阻止RNA合成 干擾蛋白質合成與功能調節(jié)激素平衡,2. 抗腫瘤藥作用的生化機制,第二節(jié)常用的抗惡性腫瘤藥,抗腫瘤藥的分類,根據(jù)

9、藥物化學結構和來源分,,烷化劑：氮芥，環(huán)磷酰胺 抗代謝藥：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羥基 脲，阿糖胞苷 抗腫瘤抗生素：阿霉素，絲裂霉素 抗腫瘤植物成分藥：長春新堿，喜樹堿 激素類藥：地塞米松，他莫昔芬 其它藥物：順鉑，門冬酰胺酶，干擾素,一、烷化劑具有活潑的烷化基團與DNA或蛋白質中的氨基、巰基、羥基和磷酸基等起作用，使DNA鏈斷裂在復制時，使堿基配對錯碼，造成DNA結構和功能的損害,1.本無烷

10、化活性，在體內經P450代謝成有活性的磷酰胺氮芥，與DNA發(fā)生烷化2.惡性淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病、兒童神經母細胞瘤3.不良反應：骨髓抑制和出血性膀胱炎（分次給藥、利尿藥、應用美司鈉）,環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）,二、抗代謝藥,干擾核酸代謝的藥物：主要作用于S期抗葉酸類：甲氨喋呤，阿糖胞苷；抗嘌呤類：6-MP；抗嘧啶類：5-FU；核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲；,,甲氨蝶呤（ methotrexate

11、, MTX ）,藥理作用：又名氨甲蝶呤, 化學結構與葉酸相似，抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸。亦可抑制RNA和蛋白質的合成，延緩G1-S期，將細胞阻滯于G1期，因而作用有自限性。不易通過血腦屏障。血藥濃度與骨髓毒性密切相關，可據(jù)其監(jiān)測毒性。,臨床應用：兒童急性白血病絨癌、惡性葡萄胎骨肉瘤、軟組織肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌頭頸部腫瘤其他：鞘內注射,不良反應：骨髓抑制消化道癥狀肝、腎功能損害生殖功

12、能減退（少數(shù)）色素沉著、脫發(fā)、皮疹及剝脫性皮炎（偶見）局限性肺炎、骨質疏松性骨折（偶見）,預防：甲酰四氫葉酸,藥理作用：本身無抗腫瘤活性，在細胞內轉化為 5F-dUMP，抑制脫氧胸苷酸合成酶的作用，阻止dUMP甲基化生成dTMP ，從而影響DNA合成，造成細胞死亡；5-FU在體內轉化為5-氟尿嘧啶核苷后，也能摻入RNA中，干擾蛋白質合成，對其它各期細胞也有抑制用。,5-氟尿嘧啶（5-FU）,臨床應用及不良反應：主要用于治療實體

13、瘤，特別是對消化道癌癥和乳腺癌療效較好；對卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反應主要為胃腸道反應，重者血性腹瀉而死。骨髓抑制、脫發(fā)、共濟失調等。因刺激性可致靜脈炎或動脈內膜炎。偶見肝、腎功能損害。“手足綜合征”,腺嘌呤6位-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤藥。體內在HGPRT作用下轉變?yōu)榱虼≤账?，阻止肌苷酸轉變?yōu)橄佘账岷网B苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA合成。兒童急淋白血病緩解期的維持治療。大劑量用于治療絨毛

14、膜上皮癌有一定療效。不良反應多見胃腸道反應和骨髓抑制；少數(shù)病人可出現(xiàn)黃疸和肝功能障礙。偶見高尿酸血癥。,巰嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP）,影響微管蛋白的藥物： 長春新堿類（阻止微管蛋白聚合） 紫杉醇、紫杉特爾（阻止微管解聚藥）干擾核糖體功能：三尖杉酯堿類?？鼓[瘤抗生素：博來霉素類、阿霉素,三、天然產物及其衍生物,長春堿 (VLB)、長春新堿(VCR),藥理作用,長 春 花,機制：影響微管裝

15、配和紡錘絲形成??有絲分裂停止 細胞周期特異性藥物：M期,治療播散性非精原細胞睪丸癌 VLB與順鉑和博來霉素聯(lián)合應用，首選急性淋巴細胞性白血病、惡性淋巴瘤及絨毛膜上皮癌 VCR與潑尼松合用對兒童急性淋巴細胞性白血病緩解率達90%。,臨床應用,兩者區(qū)別VLB的不良反應主要為骨髓抑制，表現(xiàn)為白細胞減少。VCR的主要毒性：神經毒性。不引起嚴重的骨髓抑制，有利于和有骨髓抑制的藥物聯(lián)合應用。VCR神經毒性比VLB嚴重，為限制劑

16、量的主要因素。,被剝皮的紅豆杉在流淚南方周末 ? 觀察版2001-10-18,轉移性卵巢癌、乳腺癌；過敏反應、周圍神經病變。,紫杉醇 (paclitaxel),四、影響體內激素平衡的藥物,乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢腫瘤和甲狀腺癌等都與相應激素失調有關。治療：用激素或其拮抗劑調節(jié)體內激素平衡，可抑制這些腫瘤生長，而且無骨髓抑制等不良反應。缺點：激素作用廣泛，副作用較多 ? 糖皮質激素：急淋、惡性淋巴瘤、慢淋 ? 雌激素：

17、前列腺癌、絕經期乳腺癌 ? 雄激素：晚期乳腺癌,五、其他,三氧化二砷維A酸,化療的兩大障礙? 毒性反應? 耐藥性,第三節(jié) 抗惡性腫瘤藥應用中的常見問題,一、毒性反應,1. 近期毒性 （1）共有反應（早） ? 骨髓抑制：除激素類、博來霉素、門冬酰胺酶外 ? 消化道反應：惡心、嘔吐 ? 脫發(fā),,（2）特有反應（晚）,心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿呼吸系統(tǒng)毒性：博來霉素、白消安、

18、CTX肝臟毒性：MTX、羥基脲、CTX、鬼臼毒素類腎和膀胱毒性：CTX、順鉑神經毒性：長春新堿、紫杉醇、門冬酰胺酶過敏反應：博來霉素、門冬酰胺酶、紫杉醇,2. 遠期毒性,? 第二原發(fā)性惡性腫瘤 ? 不育和致畸,二、耐藥性,? 天然耐藥性 (natural resistance)? 獲得性耐藥性 (acquired resistance)? 多藥耐藥性 (MDR）,三、聯(lián)合應用抗腫瘤藥物,目的：1.↑抗瘤效果2.

19、↓藥物毒副作用3.↓耐藥瘤株產生,原則,1. 從細胞增殖動力學出發(fā)進行設計 - 將作用于不同時相的藥物合用，在不同環(huán)節(jié)上 殺滅腫瘤； - 交替應用周期非特異性藥物和周期特異性藥物。2. 從抗腫瘤藥物的抗瘤機制進行設計 應用不同作用機制的抗腫瘤藥物以增強療效3. 從減低藥物的毒性出發(fā)設計 骨髓抑制毒性大的藥物應與毒性小的合用。,4. 從抗瘤譜進行設計 根據(jù)抗瘤譜的不同來選擇藥物5