心臟標志物在心臟急重癥中的應(yīng)用

1、心肌標志物在心臟急重癥中的臨床應(yīng)用,,,,,,,,,急性冠脈綜合征,心力衰竭,心臟性猝死,內(nèi)皮活化標記物,,炎癥標記物,氧化標記物,缺血、壞死標記物,Hcy, Gpx-1, ADMA, Isoprost.,診斷與預后,病理生理,治療更新,Troponin, Myoglobin, CK-MB，H-FABP，IMA,CRP, IL-6, IL-8, IL-1, IL-18, TNF-R, IL-10, IL-4, sICAM-1, MMP

2、-9/TIMP-1,代謝標記物,Adiponectin, Leptin, PLA2,血流動力學標記物,BNP/NT-PROBNP,,,sCD40L, PIGF, Flt-1, VCAM-1,E-Selectin, ADMA,,急 性 冠 脈 綜 合 征,,,,,,,,,,纖維帽,中層,管腔,管腔,脂核,脂核,易損斑塊,穩(wěn)定性斑塊,,,,,穩(wěn)定性心絞痛,,破裂出血,急性冠脈綜合征,非閉塞性血栓（白色血栓）,閉塞性血栓（紅色血栓）,ST段

3、壓低和/或T波倒置,ST段抬高,不穩(wěn)定性心絞痛 (UA),ST段不抬高的心肌梗死 (NSTEMI),ST段抬高的急性心肌梗死 (STEMI),,,,,,,,,,,纖維帽,中層,急性冠脈綜合征 ——穩(wěn)定性斑塊和脆弱的斑塊,,在心肌細胞中濃度很高，而在其他組織中濃度很低——特異性強在心肌損傷后能迅速釋放入血——敏感性強在血液中持續(xù)異?！Ａ魰r間長檢測所需時間短其有無或濃度高低與ACS患者危險分層及預后存在相關(guān)性,心肌損傷

4、理想的生化標記物,,符合以下三條標準中的兩條即可診斷AMI典型癥狀，如胸部不適（typical symptoms, i.e., chest discomfort）酶學升高（enzyme rise)（AST、LDH、CK、CKMB）典型心電圖改變包括Q波的出現(xiàn)（a typical ECG pattern involving the devolopment of Q waves）,1979年WHO對心肌梗死的定義,,,,,CK主要

5、存在于細胞質(zhì)中，是細胞內(nèi)功能酶，催化ATP的生成和利用，是由M（肌型）和B（腦型）兩個亞基構(gòu)成的雙聚體，有三種同工酶：CK－MM（骨骼肌和心肌中）CK－MB（心肌中）CK－BB（腦組織中）,肌酸激酶（CK）及其同工酶,,CK-MB的心肌特異性可以達到97–99%首次CK-MB診斷AMI的敏感性為23–57%，在就診后3h時復查CK-MB可以使診斷的敏感性提高到88%，就診后9h的診斷敏感性達到最高。心肌梗死的早期（3-6

6、天），若出現(xiàn)CK-MB的水平的再次升高，則提示梗死面積的延展，而這一時間正好肌鈣蛋白診斷心梗延展的“盲區(qū)”在心肌梗死的患者，可以通過CK-MB的水平與壞死心肌的面積相關(guān),CKMB/CK,心梗？肌炎？,心肌梗死、肌損傷時CK-MM大量升高，同時伴有CK-MB的升高，但CK-MB與CK-MM的比例無大的變化。如果總CK>100U/L，CK-MB>15U/L，但CK-MB/總CK100U/L，CK-MB/總CK在4%-25%

7、之間，則可以診斷AMI。如果總CK>100U/L，CK-MB/總CK>25%，考慮有CK-BB或巨型CK存在。,心梗 肌損 CK-MB/CK比值分布圖,CKMB大于CK現(xiàn)象,,,CK-MB的檢測原理是：CK-BB在正常人體內(nèi)含量極低，可以忽略不計，試劑中加入抗M亞基抗體，抑制M亞基活性，通過檢測B亞基來表示CKMB含量，再將CK-B的活性結(jié)果乘2即得CK-MB的活性。當某些疾病使CKBB升高時，會

8、導致CKMB假陽性。,,CKMB > CK,標本溶血，因紅細胞內(nèi)含有大量的腺苷酸激酶（AK）從而催化ADP反應(yīng)生成ATP而引起NADPH的吸光度的改變，使CK和CK-MB測定結(jié)果假性偏高。,CK-BB升高，巨CK細胞，惡性腫瘤，腦部疾病,O型或B型血的癌癥患者,原因是部分癌癥病人免疫系統(tǒng)混亂，其中的一些免疫球蛋白充當?shù)妮o酶的作用,有些質(zhì)控中有一些添加成分，可能動物組織（牛腦）含有CKBB，所以CKMB的結(jié)果>CK，但不應(yīng)該大

9、于CK的2倍。,影響CK-MB升高的其它因素,心臟炎心肌疾病循環(huán)衰竭和休克橫紋肌溶解癥惡性高熱心臟手術(shù),I 骨骼肌創(chuàng)傷皮肌炎多發(fā)性肌炎肌肉萎縮癥高強度運動慢性乙醇中毒,14,心臟標志物檢測的歷史,AST, angiotensin sensitivity test; CK, creatine kinase; INH, immunoassay; LD, lactate dehydrogenase,,肌纖維由平行的粗絲

10、和細絲組成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。粗絲是肌球蛋白復合體；細絲由肌動蛋白，原肌球蛋白和肌鈣蛋白組成 肌鈣蛋白在骨骼肌和心肌中廣泛存在:肌鈣蛋白C結(jié)合Ca離子 – 存在于骨骼肌和心肌肌鈣蛋白I是肌動蛋白抑制亞基 – 僅存在于心肌中肌鈣蛋白T是原肌球蛋白結(jié)合亞基, 推動肌肉收縮–僅存在于心肌中,,,心 肌 纖 維,,,,肌鈣蛋白 (Troponin),,43名馬拉松選手奔跑3天后，血液中肌鈣蛋白濃度未有升高肌紅蛋白和CKMB則有升高,Clin

11、 Chem 43;3:458-466; 1997,肌鈣蛋白是特異性最好的心臟損傷標志物,,在心肌開始發(fā)生壞死的4-12h，在血液中就可以檢測到TNI和TNT，24-48h達到峰值，心臟肌鈣蛋白濃度的升高可以持續(xù)7–10天檢測心肌壞死，肌鈣蛋白比CK-MB更具敏感性和特異性，并且被推薦為診斷心肌梗死的心臟標志物沒有CK-MB升高而只有肌鈣蛋白升高，提示“微梗死”，壞死心肌的數(shù)量相對較少肌鈣蛋白升高是病人死亡和再發(fā)梗死等不良心臟事件的

12、強烈預測因子,肌鈣蛋白與心肌梗死,心肌梗死的定義,1979WHO定義,血液化驗是三種方法之一，檢測的是酶而不是肌鈣蛋白,2000ESC/ACC共識指南,血液化驗是主要方法，檢測的是肌鈣蛋白或者CK-MB,2007ESC/ACCF/AHA/WHF,血液化驗是主要方法，最好是肌鈣蛋白，第99百分位值作為臨界值,2012ESC/ACCF/AHA/WHF,血液化驗是主要方法，最好是肌鈣蛋白，第99百分位值作為臨界值,心肌梗死定義的變遷

13、,,無法測出循環(huán)中低水平的cTn無法達到在參考對照人群第99百分位值時變異系數(shù)≤10%的精密度要求在缺血癥狀不典型或ECG改變不典型時，可導致延遲診斷甚至誤診不利于對患者風險和預后的判斷,傳統(tǒng)cTn檢測方法的不足,,較傳統(tǒng)檢測方法的檢測低限低10-100倍能在表面健康人群中檢出cTn在參考對照人群第99百分位值時變異系數(shù)≤10%的分析精密度要求一次檢測值對心肌梗死的陰性預測值達到95%以上發(fā)病后3小時以內(nèi)兩次檢測對診斷心肌

14、梗死的敏感性可達到100%,高敏感心肌肌鈣蛋白（ hs-cTn ）,Keller et al. N Engl J Med 2009;361:868–877,臨床試驗支持hs-cTn檢測在ACS中的應(yīng)用,Clin Chem 2009;55:1303 - 1306.,在堅實的循證醫(yī)學證據(jù)基礎(chǔ)上，ESC在 2011年頒布的NSTEMI-ACS指南已引入hs-cTn作為ACS診斷的主要依據(jù),2015年頒布的NSTEMI-ACS指南,強調(diào)hs-c

15、Tn作為ACS診斷的主要依據(jù),新指南強調(diào)了高敏肌鈣蛋白（hs-cTn）在NSTE-ACS診斷中的價值,指南推薦使用 0h/3h hs-cTn算法進行早期診斷,如有已驗證的算法，推薦使用 0h/1h hs-cTn，以便盡快診斷,如果入院時hs-cTn水平較低，可基本排除NSTEMI； 如果基線hs-cTn水平低且1h內(nèi)無相對升高也可基本排除NSTEMI；

16、 如果入院時hs-cTn水平至少中度升高或在1h內(nèi)顯著升高，提示NSTEMI可能性極大 如果初始2次檢查結(jié)果不能明確診斷而癥狀提示ACS可能，則在3-6小時后重復檢查,,,由于hs-cTn對發(fā)現(xiàn)AMI具有較高的靈敏度和準確性，這可以縮短二次肌鈣蛋白測定的時間間隔。從而大大縮短確診所需時間，進

17、而縮短急診室停留時間，同時降低治療花費。,Roffi M, et al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehv320,使用hs-cTn進行早期診斷的意義,,心 力 衰 竭,,,B 型利鈉肽的合成釋放與清除,,NPs,腎小管排鈉能力增強,松弛心肌松弛血管平滑肌,降低肺 PWP 降低外周循環(huán)阻力,抗心肌肥厚,包括AT2, ADH 誘發(fā)肥厚,阻斷血管、心肌纖維化進程,排鈉同

18、時也排除水分,改善功能，預防凋亡,NPs 的主要生理、病理生理作用,,BNP與NT-proBNP的差異,年齡——隨年齡增加而升高（＞60歲）；新生兒(出生時最高,三月后達成人水平)；妊娠后三個月升高，產(chǎn)后立即恢復。 性別——女性高于男性（＜50歲） 肥胖（BMI ＞ 3.0）——循環(huán)中NT-proBNP/BNP水平與體重指數(shù)呈反比（下降17%）。HF病人NT-proBNP影響小于BNP。 腎功能影響——如果GFR

19、＜60ml/min則要考慮調(diào)高cut off值。有研究支持腎功能的影響NT-proBNP大于BNP （也有研究評價影響相同）。BNP ＞4000pg/ml時，這種情況大部分是由于腎功不全的影響而并不反映相應(yīng)程度的心衰。,應(yīng)考慮年齡、性別、肥胖和腎功能對NT-proBNP的影響——影響相關(guān)人群的診斷性能/參考值的不同。,Januzzi et al, Eur H Jour 2006;27:330,,1256 Subjects, 720 w

20、ith Acute Heart Failure,The International Collaborative of NT-proBNP,薈萃分析 （1）美國波士頓麻省總醫(yī)院PRIDE研究 （2）新西蘭Christchurch醫(yī)學院 （3）荷蘭Maastricht大學醫(yī)院 （4）西班牙巴塞羅那圣保羅醫(yī)院共1256例因急性呼吸困難而急診羅氏法測定NT-pro BNP找尋診斷AHF和估計預后的最佳水平切割點720例（57.3

21、%）患有AHF。NT-pro BNP水平的中位數(shù)明顯增高為4639pg/ml，無HF患者則僅為108pg/ml（P=0.001）,NT-pro BNP水平與HF癥狀的嚴重程度明顯相關(guān)（P=0.008）。,,ICON 研究（2006）,300 ng/L, 獨立于年齡99% 敏感性60% 特異性98% 陰性預測值最佳的心衰排除截斷值,NT-proBNP用于急性心衰診斷排除截斷值（2014中國心衰指南 I類推薦，A級證據(jù)）,N

22、T-proBNP 確認截斷值，按年齡分為三層后，可提高心衰診斷的準確性,NT-proBNP用于急性心衰診斷確認截斷值（2014中國心衰指南 I類推薦，A級證據(jù)）,,NT-proBNP＋臨床判斷，提升診斷效率；,NT-proBNP 協(xié)助臨床診斷2014中國心衰指南 I類推薦，A級證據(jù),2016年ESC急性與慢性心力衰竭診斷與治療指南,,NT-proBNP用于急性心衰的診斷,,約有20％的患者NT-proBNP值落在灰區(qū)1，鑒別診斷非常

23、重要?；覅^(qū)值的非心衰原因如右表1。灰區(qū)值雖不能明確診斷，但有預后價值?；覅^(qū)的NT-proBNP值是60天死亡事件的良好預測因子2，不管患者是否為心衰。,,,,Van Kimmenade, R.L. et al. (2006). Am J Cardiol, 98(3), 386-390Van Kimmenade, R.L. et al. (2008). Am J Cardiol, 101(3), S39-S42.,*包括貧

24、血，癌癥，胃腸病變，睡眠呼吸暫停和感染性休克,急診中如何解讀NT-proBNP值灰區(qū)值的解讀,,心肌疾病肥厚性心肌病浸潤性心肌病,如淀粉樣變性急性心肌病，如心尖球形綜合癥炎癥，包括心肌炎和化療心臟瓣膜疾病主動脈瓣狹窄和返流二尖瓣狹窄和返流心律失常房撲與房顫缺血性中風,貧血心肌缺血代償性血漿擴容危重癥敗血癥燒傷成人呼吸窘迫綜合癥肺心病睡眠呼吸暫停肺栓塞肺動脈高壓先天性心臟病,,,,NT-proB

25、NP不應(yīng)簡單地只被視為心衰的標志物；NT-proBNP在如下情況下釋放：心肌拉伸、勞損、或低氧血癥，甚至藥物毒性。NT-proBNP增高總與上述疾病的出現(xiàn)/嚴重程度及不良預后密切相關(guān)。,急診中如何解讀NT-proBNP值“假性”升高 (摘自2010NT-proBNP國際專家共識）,,住院期間NT-proBNP顯著升高、居高不降，或降幅<30%，均預示再住院和死亡風險增加。,Bettencourt et al, Circul

26、ation, 2004; 110:2168,NT-proBNP連續(xù)檢測可更好判斷急性心衰預后（2014心衰指南 I類推薦，A級證據(jù)）,,NT-proBNP>5000 ng/L，提示短期死亡風險較高,European Heart Journal 2006 27(3):330-337,NT-proBNP用于急性心衰的預后評估（2014心衰指南 I類推薦，A級證據(jù)）,,NT-proBNP>1000 ng/L，提示遠期死亡風險較

27、高,,Januzzi et al. Arch Intern Med 2006,NT-proBNP用于急性心衰的預后評估（2014心衰指南 I類推薦，A類證據(jù)）,,2014心衰指南推薦血漿NT-proBNP為慢性心衰患者的常規(guī)檢查（I類，A級）可用于因呼吸困難而疑為心衰患者的診斷和鑒別診斷NT-proBNP＜125 ng/L時不支持慢性心衰診斷敏感性和特異性低于急性心衰時可用來評估慢性心衰的嚴重程度和預后（I類，A級）,中華醫(yī)學

28、會心血管病學分會, 中華心血管病雜志編輯委員會. 中國心力衰竭診斷和治療指南2014. 中華心血管病雜志, 2014; 42(2):98-122.,NT-proBNP有助于慢性心衰患者的臨床評估（ 2014心衰指南 I類推薦，A級證據(jù)）,,2005年丹麥進行了一項研究，共納入367例疑似CHF的患者，平均年齡68.8歲（39-84歲），所有患者監(jiān)測基線NT-proBNP值和LVEF。評估NT-proBNP對疑似CHF患者的診斷和預測價

29、值。,FINN GUSTAFSSON, FRANK STEENSGAARD-HANSEN, JØRN BADSKJÆR, et al. Journal of Cardiac Failure. 2005; Vol. 11 No. 5 Suppl. s15-20.,*Values are medians (5th–95th percentiles).?P ＜ .0001 versus LVEF≥0.40.?P ＜

30、.0001 versus LVEF≥0.30.,研究人群的左心室收縮功能與NT-proBNP呈相關(guān)性,NT-proBNP與慢性心衰嚴重程度呈正相關(guān),,以色列進行了一項臨床研究，結(jié)果于2014年4月發(fā)表。該研究共納入279例慢性收縮性心衰的患者，所有患者測量基線NT-proBNP水平，平均隨訪34±21個月，評估NT-proBNP水平和死亡率之間的相關(guān)性。研究結(jié)果顯示：血清NT-proBNP水平是慢性心衰死亡率的最強預測因子

31、[風險比3.76, 95%Cl (1.20–11.80), p= 0.008]。,Roni Berin a, Barak Zafrir b,c, Nabeeh Salmanc,d, Offer Amir. European Journal of Internal Medicine. 2014; 25:458–62.,NT-proBNP水平是慢性心衰死亡率的最強預測因子,,,,0,4 月,,死亡率(%),因HF住院率 (%),n=161

32、8,,8.6,6.7,低è低,NT-proBNP (pg/mL),Masson et al, J Am Coll Cardiol, 2008; 52:997,連續(xù)監(jiān)測慢性心衰患者NT-proBNP可判斷其預后情況,,心 臟 性 猝 死,ADAPTA? FAMILY Pacing Systems,,,產(chǎn)生SCD結(jié)構(gòu)和功能性因素,產(chǎn)生SCD三大病因：心力衰竭、冠心病、遺傳性心臟病,ADAPTA? FAMILY Pa

33、cing Systems,,理想SCD血清標志物需滿足的條件,,Circ Arrhythm Electrophysiol. 2012;5:237-243,要滿足以下條件：可負擔、有臨床實際意義、低花費、低生物變異性、低分析變異性、臨床實驗所證實、有額外的價值、敏感性、特異性、良好的預測價值、對臨床決策有用、足夠的精度和分辨力,ADAPTA? FAMILY Pacing Systems,,,導致SCD遺傳性心臟病：分類,針對遺傳性心臟

34、病，檢測相關(guān)基因的變異是預測SCD的關(guān)鍵,ADAPTA? FAMILY Pacing Systems,,目前臨床實驗已涉及SCD血清標志物,,Circ Arrhythm Electrophysiol. 2012;5:237-243,對于非遺傳性心臟病，血清標志物涉及了炎癥、血液動力學、代射等等標志物，主要是炎性因子CRP、心衰標志物BNP以及其它血清標志物,ADAPTA? FAMILY Pacing Systems,,目前研究涉

35、及的主要SCD標志物,,ADAPTA? FAMILY Pacing Systems,,預測冠心病發(fā)生SCD的血清標志物,,Circ Arrhythm Electrophysiol. 2012;5:237-243,包括兩大類：一類是炎性因子標志物，另一類是斑塊穩(wěn)定性標志物，分布于冠心病不同發(fā)展時期,ADAPTA? FAMILY Pacing Systems,,,BNP與SCD的關(guān)系,Cardiovascular Therapeut

36、ics 30 (2012) e74–e80,隨著BNP升高，SCD發(fā)生率也隨之升高,ADAPTA? FAMILY Pacing Systems,,,BNP預測SCD臨床試驗,目前BNP與SCD關(guān)系的臨床實驗相關(guān)數(shù)據(jù),European Journal of Heart Failure (2009) 11, 958–966,ADAPTA? FAMILY Pacing Systems,,,BNP預測SCD臨床試驗,目前BNP與SCD關(guān)

37、系的臨床實驗相關(guān)數(shù)據(jù),European Journal of Heart Failure (2009) 11, 958–966,ADAPTA? FAMILY Pacing Systems,,,BNP預測SCD臨床試驗meta分析,所有數(shù)據(jù)支持BNP越高，SCD危險也隨之增加,European Journal of Heart Failure (2009) 11, 958–966,ADAPTA? FAMILY Pacing Sys

38、tems,,,BNP預測SCD臨床試驗meta分析,升高BNP預測SCD發(fā)生,European Journal of Heart Failure (2009) 11, 958–966,ADAPTA? FAMILY Pacing Systems,,,BNP預測 SCD臨床試驗meta分析,BNP預測SCD針對所有亞組，也預測ICD治療,European Journal of Heart Failure (2009) 11, 958

39、–966,ADAPTA? FAMILY Pacing Systems,,,Cystatin C與SCD,Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) e74–e80,Cystatin C反映腎小球濾過率的代謝因子，越高SCD發(fā)生率也隨之增加,ADAPTA? FAMILY Pacing Systems,,,聯(lián)合運用高敏cTnT與NT-proBNP預測SCD,(Am Heart J 2012;163:8

40、21-8.),高敏cTnT與NT-proBNP越高，SCD發(fā)生率也隨之增加,ADAPTA? FAMILY Pacing Systems,,,血清Renin活性與SCD,Am J Cardiol 2011;108:246 –251,Renin是反映RASS系統(tǒng)活性，其活性增加SCD發(fā)生率也隨之增加,ADAPTA? FAMILY Pacing Systems,,,肌鈣蛋白與SCD,Heart 2012;98:1778–1786,臨床

41、實驗均證實增高肌鈣蛋白增加心源性死亡率,ADAPTA? FAMILY Pacing Systems,,,CRP與SCD,European Heart Journal (2012) 33, 1344–1350,高CRP預測SCD的發(fā)生率增加,ADAPTA? FAMILY Pacing Systems,,多個血清標志物聯(lián)合預測SCD發(fā)生,,Circ Arrhythm Electrophysiol. 2012;5:237-243,應(yīng)從