線蟲中SKN-1的應激反應研究及涉及自我吞噬的新基因的篩選.pdf

1、線蟲中轉錄因子SKN-1既會增強氧化壓力抗性,又對延長壽命發(fā)揮了一定的作用。SKN-1通過上調與脫毒、清除體內自由基以及其他氧化活性分子有關的基因的轉錄水平,進而去抵抗氧化壓力對細胞造成的損傷。SKN-1的這個典型的抗擊氧化壓力的反應是進化保守的。在本篇論文中我們揭示了SKN-1在維護細胞中的壓力防御中具有更廣泛和復雜的作用。當?shù)鞍踪|合成或降解過程遭到破壞時,SKN-1協(xié)調特異的保護機制去緩和蛋白質穩(wěn)態(tài)不平衡的局面。當?shù)鞍踪|的翻譯起始或

2、者延伸過程被擾亂時,SKN-1上調保護細胞的基因,進而增加細胞自身的壓力抗性。當?shù)鞍酌阁w基因的表達和活性受損時,SKN-1激活多個蛋白酶體亞基的表達。此外,在正常狀態(tài)的腸組織中,SKN-1在維持泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin-proteasomesystem,UPS)活性中發(fā)揮了作用。當?shù)鞍酌阁w的活性被抑制時,SKN-1對線蟲的存活具有至關重要的作用。然而,在翻譯延伸被干擾的時候,SKN-1卻不會上調蛋白酶體基因的轉錄,相反,在

3、這個時候UPS的活性卻是降低的。這些結果揭示了UPS活性依賴于完整的翻譯延伸因子復合物。通過酵母中遺傳和生化的研究表明蛋白質合成和降解是偶聯(lián)的過程。綜上所述,SKN-1在正常生理狀態(tài)或者UPS系統(tǒng)被干擾時,在增加蛋白酶體表達和UPS活性中發(fā)揮了關鍵的組織特異性的作用,同時,在蛋白質合成被干擾的情況下,SKN-1可以協(xié)調細胞內的維持蛋白質穩(wěn)態(tài)的各種不同的信號通路。SKN-1介導的壓力反應的特異性,連同明顯的協(xié)調UPS和翻譯延伸的功能一起,

4、都對壓力狀態(tài)下或者疾病環(huán)境中蛋白質穩(wěn)態(tài)的維持發(fā)揮了重要的作用。我們的數(shù)據(jù)揭示了SKN-1不僅可以通過增加壓力抗性來促進生命的延長,還可能通過維持蛋白質穩(wěn)態(tài)來達到長壽的效果。
　　蛋白質降解過程是真核細胞中蛋白質質量控制體系中的一個重要組成部分。在真核生物中,蛋白質降解的兩條主要通路分別是泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬。在饑餓等不利的生存條件下,自噬為細胞和生物體提供重建、再生和修復的原材料和能量,進而促進機體的存活。本文通過RNAi篩選