抑制膠質瘤EFEMP1聯(lián)合STAT-3低表達的樹突狀細胞治療大鼠膠質瘤的實驗研究.pdf

1、神經膠質瘤也稱為膠質瘤，為中樞神經系統(tǒng)常見的神經上皮性腫瘤，腫瘤多起源于神經間質細胞，包括神經膠質、室管膜、脈絡叢上皮及神經元。對于神經膠質瘤的治療方式也不是一成不變的，需要綜合考慮腫瘤的起源部位、腫瘤體積大小及腫瘤性質等因素，才能選擇并制定出最佳的治療方案。研究證明，促使膠質瘤細胞生長、增殖的主要原因是膠質瘤細胞本身具有低免疫原性特點，這也是膠質瘤細胞能夠逃避機體免疫細胞的監(jiān)視及殺傷的主要原因;其次，神經膠質瘤細胞具有分泌免疫抑制因子

2、的能力，這些免疫抑制因子可降低免疫細胞對腫瘤的殺傷效應。因此，如何提高膠質瘤細胞的免疫原性，促進抗原提呈細胞對膠質瘤抗原的識別，降低其發(fā)生“免疫逃逸”現(xiàn)象的幾率;如何阻止膠質瘤細胞分泌免疫抑制因子，提高免疫細胞對膠質瘤細胞的殺傷效率，這些都是膠質瘤免疫治療的研究重點。
　　EFEMP1，即fibulin-3蛋白，其主要分布在細胞表面及細胞之間，主要功能是參與調節(jié)細胞與組織之間的生理活動，穩(wěn)固細胞外基質結構完整。大量研究證明:EFE

3、MP1參與并調節(jié)腫瘤細胞的生長及運動，在膠質瘤與EFEMP1的相關性研究中發(fā)現(xiàn)，通過對膠質瘤細胞內Notch信號通路和細胞內基質金屬蛋白酶的控制，EFEMP1可以間接的控制膠質瘤細胞的生長、增殖及向周圍組織侵襲的能力。因此提出了:可否通過抑制膠質瘤細胞EFEMP1的表達，從根本上降低膠質瘤細胞的活力，降低膠質瘤細胞對周圍正常腦組織侵襲的實驗設想，本課題也以此作為實驗研究展開的關鍵切入點。樹突狀細胞(DCs)具有提呈膠質瘤抗原并輔助CTL

4、殺傷膠質瘤細胞的重要功能。研究發(fā)現(xiàn):STAT蛋白家族成員中的STAT-3與樹突狀細胞的分化成熟關系密切。STAT-3活化水平的增加，可以抑制樹突狀細胞的分化成熟。抑制樹突狀細胞的STAT-3活性后，可解除IL-10、TGF、VEGF等因子對樹突狀細胞的免疫抑制;并能夠提高樹突狀細胞分泌細胞因子的水平。
　　本課題擬將抑制膠質瘤細胞EFEMP1表達與降低樹突狀細胞STAT-3表達，兩種治療策略相結合。建立由EFEMP1低表達的膠質瘤