核苷類逆轉錄酶抑制劑對血管生成和淋巴管生成的作用和機制研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、雞尾酒療法的成功推廣使得目前治療HIV陽性病人面對的臨床挑戰(zhàn)從免疫缺陷轉移到了心血管疾病等慢性疾病的困擾。然而，雞尾酒療法在生理性血管生長中的作用并不清楚。雞尾酒療法的成功推廣使得目前治療HIV陽性病人面對的臨床挑戰(zhàn)從免疫缺陷轉移到了心血管疾病等慢性疾病的困擾。然而，雞尾酒療法在生理性血管生長中的作用并不清楚。本文研究了雞尾酒療法的骨干藥物-核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)對于血管生成和淋巴管生成的影響。我們的研究首先明確了在藥理濃度

2、下，三種不同類型的NRTIs藥物TDF, AZT及3TC在體內和體外都可以通過影響內皮細胞的增殖與遷移從而抑制血管生成和淋巴管生成，但不導致血管和淋巴內皮細胞的凋亡。相對應的，NRTIs顯著抑制了血管內皮細胞中調控血管生成的VEGFR2和FGFR1信號通路;同時，在淋巴管內皮細胞中顯著抑制調控淋巴管生成的VEGFR3信號通路。進一步，我們發(fā)現(xiàn)NRTIs對血管和淋巴內皮細胞的分子生物學調控具有受體酪氨酸激酶(RTK)信號通路的專一性，而對

3、于其他非RTK類型的膜受體信號通路如Notch1信號通路等沒有影響。三種NRTIs雖然對信號通路的信號傳遞都有負調控作用，但作用機制不同:AZT通過抑制RTK蛋白的成熟;而TDF和3TC則通過抑制RTK受體進入EEA1內吞小泡調控RTK的內吞。另一方面，我們發(fā)現(xiàn)NRTIs直接引起線粒體功能的紊亂，導致內皮細胞產生過量的線粒體來源(ROS)。線粒體ROS清除劑-MnTMPyP可以有效逆轉NRTIs導致的內皮細胞血管生成和淋巴管生成的功能障

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