不同分化程度賁門(mén)腺癌臨床病理特征變化及生存分析.pdf

1、1、研究背景和目的：
　　賁門(mén)腺癌(gastric cardia adenocarcinoma, GCA)是一類(lèi)預(yù)后極差的消化道惡性腫瘤。在我國(guó)中國(guó)北部，尤其是河南、山西、陜西等交界處太行山地區(qū)發(fā)病率較高。近年來(lái)隨著其發(fā)病率的上升，賁門(mén)腺癌作為嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的疾患之一成為一類(lèi)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題受到大家的重視。賁門(mén)癌目前發(fā)病機(jī)制不明確，診斷缺乏世界統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)法明確診斷，對(duì)其治療和預(yù)后受到極大的影響。在中國(guó)，賁門(mén)癌發(fā)病癥狀與食管癌

2、極為相似，大都是以進(jìn)行性吞咽不利、吞咽疼痛為主要臨床癥狀，且賁門(mén)癌與食管癌（esophageal squamous cell carcinoma， ESCC）高發(fā)區(qū)地域基本分布一致（中國(guó)賁門(mén)癌顯著地流行病學(xué)特征）在食管癌高發(fā)區(qū)因上消化道梗阻為主要表現(xiàn)的腫瘤中，食管癌約占60％，其余為賁門(mén)癌。早些年代，賁門(mén)腺癌沒(méi)有明確的診斷往往被歸類(lèi)于食管癌。因賁門(mén)癌多為腺癌，臨床對(duì)賁門(mén)癌的分期和分型多采用食管癌或者胃癌標(biāo)準(zhǔn)。在北歐及美國(guó)等一些西方國(guó)家，

3、賁門(mén)腺癌被歸類(lèi)于食管胃交界部腫瘤，發(fā)病原因多為胃食管反流疾病從流行病學(xué)的角度來(lái)看，食管癌、賁門(mén)癌、胃癌應(yīng)是三個(gè)需要在病理特點(diǎn)、病因機(jī)制、臨床治療等多種角度進(jìn)行區(qū)分研究分析的疾病。本研究利用賁門(mén)癌的大樣本資料庫(kù)，對(duì)賁門(mén)癌臨床病理及其他特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)研究，驗(yàn)證賁門(mén)腺癌應(yīng)用胃癌臨床病例分期及分型的科學(xué)性。2010年頒布的7版食管癌TNM分期中，美國(guó)癌癥分期聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer Sta

4、ging，AJCC)和國(guó)際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control，UICC)根據(jù)大量流行病學(xué)調(diào)查和臨床醫(yī)學(xué)資料分析后認(rèn)為，腫瘤的分化程度（Degree of differentiation）與它的浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況一樣是影響疾病預(yù)后的主要因素。賁門(mén)惡性腫瘤的分化程度也可考慮與TNM分期同樣作為判定疾病診斷、治療及預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)。
　　本文旨在通過(guò)對(duì)28370例診斷明確

5、，有詳細(xì)資料及生存狀況和生存期的賁門(mén)腺癌患者基本情況和病理類(lèi)型進(jìn)行分析，驗(yàn)證腫瘤分化程度與其他因素的相關(guān)性及對(duì)生存期的影響，探討分化程度在賁門(mén)腺癌治療及預(yù)后中的重要性。
　　2、材料與方法：
　　2.1、研究對(duì)象
　　本研究采用的28370例賁門(mén)腺癌患者資料均來(lái)自于河南省食管癌重點(diǎn)開(kāi)放實(shí)驗(yàn)室信息資料庫(kù)，樣本時(shí)間跨度為1973年至2013年，所有賁門(mén)腺癌患者均為明確病理診斷為賁門(mén)腺癌患者。其中高/低發(fā)區(qū)患者比例為2.53

6、:1，平均發(fā)病年齡60.72±8.882歲，中位年齡為61歲，年齡范圍為20歲-95歲，男女患者比例為3.6:1。
　　2.2、診斷標(biāo)準(zhǔn)
　　2.2.1、高/低發(fā)區(qū)標(biāo)準(zhǔn)
　　因中國(guó)賁門(mén)癌高發(fā)區(qū)與食管癌高發(fā)區(qū)高度符合，本研究使用食管癌高低發(fā)區(qū)。分區(qū)標(biāo)準(zhǔn)采用中國(guó)食管癌流行病學(xué)調(diào)查死亡率50/100000以上的地區(qū)為食管癌高發(fā)區(qū)。區(qū)域詳細(xì)情況見(jiàn)附錄A。
　　2.2.2、發(fā)病年齡
　　所有收入賁門(mén)腺癌患者被發(fā)現(xiàn)換此

7、病是均為首次發(fā)病確診。發(fā)病年齡結(jié)合實(shí)驗(yàn)室資料特色分為六組：小于40歲、40歲-49歲、50歲-59歲、60歲-69歲、70歲-79歲、≥80歲。
　　2.2.3、發(fā)病年代
　　實(shí)驗(yàn)室資料庫(kù)根據(jù)患者住院信息收入患者年代跨度為40年（1973年-2013年），將其分為四組：1973年-1983年、1984年-1993年、1994年-2003年、2004年-2013年。
　　2.2.4、分化程度
　　腫瘤的分化程度指病

8、理報(bào)告中腫瘤組織與賁門(mén)正常組織在形態(tài)和功能上的相似之處。根據(jù)細(xì)胞形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)的不同將賁門(mén)腺癌的分化程度歸為以下幾種：高分化（Well differentiated，G1）、中分化（Moderately differentiated，G2）、低分化（Poorly differentiated，G3）、未分化（Undifferentiated G4）。
　　2.2.5、浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移
　　浸潤(rùn)程度是指腫瘤原發(fā)灶

9、的情況，隨腫瘤原發(fā)灶體積增加，向組織擴(kuò)散深度和鄰近組織受侵犯情況。將浸潤(rùn)程度分為T(mén)is、T1、T2、T3、T4。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性N1，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性N0。
　　2.3、患者資料的收集及整理
　　2.3.1、患者資料來(lái)源與收集
　　本實(shí)驗(yàn)室所有患者資料均來(lái)自于高低發(fā)區(qū)大規(guī)模人口調(diào)查問(wèn)卷?，F(xiàn)場(chǎng)流行病學(xué)調(diào)查問(wèn)卷獲得患者基本情況及治療醫(yī)院。從各個(gè)醫(yī)院獲得患者病例信息，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選收入資料庫(kù)。
　　2.3.2、

10、患者生存狀況隨訪(fǎng)
　　對(duì)臨床資料有地址和聯(lián)系電話(huà)的患者進(jìn)行生存期隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)方法包括入戶(hù)調(diào)查、與當(dāng)?shù)蒯t(yī)院協(xié)作了解患者生存信息、電話(huà)隨訪(fǎng)。
　　2.3.3患者資料整理
　　患者資料庫(kù)均使用 Microsoft Office Excel2007及以上版本進(jìn)行各種數(shù)據(jù)資料的錄入、處理、統(tǒng)計(jì)分析和輔助決策操作。
　　2.4、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法
　　所有資料均采用SPSS21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，統(tǒng)計(jì)方法中定量資料采用頻率描

11、述和單因素方差分析分析數(shù)據(jù)，定性資料采用X2檢驗(yàn)，采用K-M生存曲線(xiàn)（Kaplan-Meier survival curves）、單變量Log Rank檢驗(yàn)評(píng)估生存期。對(duì)有單因素生存分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義便來(lái)引入Cox回歸模型（ Cox’s proportional hazards regression model），檢驗(yàn)影響生存預(yù)后的獨(dú)立因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。
　　3、結(jié)果：
　　3.1、賁門(mén)腺癌患者分化程度的特征分布

12、r>　　本資料完整的賁門(mén)腺癌患者（n=28370）進(jìn)行分類(lèi)統(tǒng)計(jì)。高發(fā)區(qū)賁門(mén)腺癌患者數(shù)量明顯高于低發(fā)區(qū)。平均發(fā)病年齡60.72±8.882歲。男性患者數(shù)量明顯高于女性患者，男：女=3.6:1。男性發(fā)病時(shí)間較女性稍晚。發(fā)病年齡40年來(lái)成老齡化趨勢(shì)，老年組比例逐漸增加，青年組逐漸減少。
　　3.2、賁門(mén)腺癌患者分化程度與基本情況的關(guān)系
　　28370例賁門(mén)腺癌患者中，顯示低發(fā)區(qū)患者腫瘤分化程度較高發(fā)區(qū)好。年齡分組中老年組（≥70歲

13、）分化程度較中青年組（＜50歲）差，這一差異在男性患者中較明顯。40年來(lái)，賁門(mén)腺癌腫瘤分化程度成惡化趨勢(shì)。男性患者分化程度較女性患者差。家族史與分化程度間關(guān)系無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　3.2.1、分化程度與浸潤(rùn)程度、腫瘤長(zhǎng)徑的關(guān)系
　　腫瘤分化程度的高低與浸潤(rùn)程度的淺深呈正相關(guān)，腫瘤分化程度越差，浸潤(rùn)程度越深（χ2=1883.287，P＜0.001），低發(fā)區(qū)患者分化程度與浸潤(rùn)程度的相關(guān)性較高發(fā)區(qū)明顯。腫瘤平均長(zhǎng)徑為5.50±2.2

14、cm，隨著分化程度變差腫瘤長(zhǎng)徑逐漸增加。高發(fā)區(qū)腫瘤長(zhǎng)徑與分化程度的相關(guān)性較低發(fā)區(qū)明顯。
　　3.2.2、分化程度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系
　　隨著分化程度的變差，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性率增高，由高分化至低分化，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性率有43.7%逐漸升至82.8%，高發(fā)區(qū)患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性率較低發(fā)區(qū)患者低。有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況描述的為16229例，但其中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移陽(yáng)性（M1）例數(shù)僅120例，占總數(shù)0.7%，數(shù)量太少無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3.2.3分化程

15、度與腫瘤大體類(lèi)型的關(guān)系
　　早期型分化程度最好，其次為結(jié)節(jié)蕈傘型，潰瘍性和彌漫浸潤(rùn)性分化程度較差。
　　3.3、腫瘤異質(zhì)性
　　在對(duì)本實(shí)驗(yàn)室食管癌和賁門(mén)癌研究過(guò)程中發(fā)行，常會(huì)有同一位腫瘤患者同一張病理切片中發(fā)現(xiàn)兩種或多種分化程度同時(shí)存在的情況，常表現(xiàn)在細(xì)胞形態(tài)差異明顯，組織學(xué)水平不同等。這種情況稱(chēng)為腫瘤異質(zhì)性，即同一腫瘤中可以存在有許多不同的基因型或者亞型的細(xì)胞，腫瘤的異質(zhì)性是惡性腫瘤的特征表現(xiàn)之一。
　　3.4

16、、生存率
　　本研究賁門(mén)腺癌患者中，五年生存率為20%，中位生存期為3.97年。
　　3.5基本狀況單因素生存分析
　　高低發(fā)區(qū)患者間生存差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，差異不明顯。發(fā)病年齡與發(fā)病年代的生存期均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　3.6、臨床病例單因素生存分析
　　分化程度、浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤長(zhǎng)徑、大體類(lèi)型均對(duì)生存期有影響，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異明顯。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移陽(yáng)性例數(shù)過(guò)少，對(duì)生存期的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　3.7、

17、多因素生存分析
　　與賁門(mén)癌生存期相關(guān)的單因素生存分析結(jié)果得出，發(fā)病年齡、發(fā)病年代、分化程度、浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤長(zhǎng)徑、大體類(lèi)型均賁門(mén)腺癌預(yù)后相關(guān)。
　　4、結(jié)論：
　　1）賁門(mén)腺癌在高發(fā)區(qū)和低發(fā)區(qū)有病理情況不同。分化程度與患者高低發(fā)區(qū)、性別、發(fā)病年齡、發(fā)病年代、浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤長(zhǎng)徑、大體類(lèi)型均有一定相關(guān)性。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移陽(yáng)性例數(shù)太少無(wú)法統(tǒng)計(jì)，與腫瘤部位無(wú)特別相關(guān)。
　　2）賁門(mén)腺癌分化程度是生存期的獨(dú)