1-氯甲基雜氮硅三環(huán)遺傳毒性和生殖毒性研究.pdf

1、目的：研究一種新開(kāi)發(fā)的生物有機(jī)硅化合物-1-氯甲基雜氮硅三環(huán)在遺傳和生殖方面的毒性作用，可為下一步實(shí)驗(yàn)的劑量選擇提供依據(jù)，最終結(jié)合人群流行病學(xué)調(diào)查資料來(lái)全面闡明該化合物的毒性及其潛在危害，預(yù)測(cè)人類接觸或使用該化合物時(shí)的安全程度，為制訂相應(yīng)的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)也為生物有機(jī)硅化合物作為藥物走向臨床提供有意義的基礎(chǔ)研究資料。 　方法：按照OECD準(zhǔn)則采用細(xì)菌回復(fù)突變實(shí)驗(yàn)和大鼠兩代繁殖毒性實(shí)驗(yàn)來(lái)檢測(cè)1-氯甲基雜氮硅三環(huán)在遺傳和

2、生殖方面的毒性作用。細(xì)菌回復(fù)突變實(shí)驗(yàn)選擇組氨酸缺陷型鼠傷寒沙門(mén)菌TA97、TA98、TA100、TA102四個(gè)菌株，1-氯甲基雜氮硅三環(huán)設(shè)5個(gè)劑量組：8、40、200、1000和5000 μg/皿，同時(shí)設(shè)置陽(yáng)性對(duì)照組、溶劑對(duì)照組和空白對(duì)照組，采用平板摻入法，在加與不加誘導(dǎo)劑S9的條件下，測(cè)其回變菌落數(shù)，回變菌落數(shù)超過(guò)空白對(duì)照組自發(fā)回變菌落數(shù)2倍以上，并呈劑量一效應(yīng)關(guān)系時(shí)，判定結(jié)果為陽(yáng)性，提示該物質(zhì)具有潛在的致突變作用。大鼠兩代繁殖毒性實(shí)

3、驗(yàn)選用健康SPF級(jí)SD大鼠240只，隨機(jī)分為4個(gè)組，每組雌雄各30只，設(shè)低、中、高三個(gè)劑量組，同時(shí)設(shè)空白對(duì)照組。采用連續(xù)繁殖兩代，每代各一窩的方法，1-氯甲基雜氮硅三環(huán)按0、1.28、5.09和20.37 mg.kg-1·d-1的劑量摻入飼料中，至少連續(xù)喂養(yǎng)大鼠8周后交配。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中觀察動(dòng)物的一般反應(yīng)，稱量親代動(dòng)物體重及子代動(dòng)物的體重、身長(zhǎng)、尾長(zhǎng)、窩重等指標(biāo)，測(cè)定大鼠血常規(guī)WBC、RBC、HGB、PLT、HCT、MCV、MCH、MCHC

4、、PDW、MPV、P-LCR、白細(xì)胞分類及生化ALT、AST、AST/ALT、TP、ALB、GLB、A/G、TBIL、BUN等指標(biāo)，取大鼠和仔鼠的生殖器官稱重計(jì)算臟體比，進(jìn)行病理組織學(xué)檢查，并計(jì)算繁殖指數(shù)、實(shí)際染毒劑量。 結(jié)果：細(xì)菌回復(fù)突變實(shí)驗(yàn)中，鼠傷寒沙門(mén)菌TA98菌株在加入誘導(dǎo)劑S9的條件下1-氯甲基雜氮硅三環(huán)各劑量組回變菌落數(shù)都大于空白對(duì)照組自發(fā)回變菌落數(shù)的2倍，且呈劑量-效應(yīng)關(guān)系，實(shí)驗(yàn)結(jié)果為陽(yáng)性。兩代繁殖毒性實(shí)驗(yàn)中各組

5、動(dòng)物進(jìn)食、飲水、活動(dòng)均未見(jiàn)明顯異常。低劑量組子一代大鼠受孕率增高(P<0.05)，子二代仔鼠哺育成活率增高(P<0.05)，中劑量組子一代仔鼠出生存活率增高(P<0.05)，子二代仔鼠哺育成活率下降(P<0.05)，高劑量組子二代仔鼠哺育成活率下降(P<0.05)。各劑量組大鼠部分時(shí)間段平均體重與對(duì)照組相比有增加(P<0.05)，血常規(guī)檢查PDW、MPV、P-LCR都明顯升高(P<0.01)，仔鼠出生時(shí)平均體重、身長(zhǎng)、尾長(zhǎng)與對(duì)照組相比都

6、降低(P<0.05或P<0.01)，之后恢復(fù)正常，21天時(shí)高劑量組仔鼠平均體重、身長(zhǎng)高于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)。其余指標(biāo)未見(jiàn)明顯異常。 結(jié)論：1-氯甲基雜氮硅三環(huán)對(duì)于鼠傷寒沙門(mén)菌沒(méi)有抑制作用，細(xì)菌回復(fù)突變實(shí)驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性，提示其有潛在的致突變作用。大鼠兩代繁殖毒性實(shí)驗(yàn)低劑量組未觀察到明顯的生殖毒性反應(yīng)，而中、高劑量組出現(xiàn)仔鼠哺育成活率下降，出生時(shí)體重、身長(zhǎng)、尾長(zhǎng)降低，所以1-氯甲基雜氮硅三環(huán)對(duì)于SD大鼠的最大無(wú)作用劑