人類基因組上有害同義突變預(yù)測(cè).pdf

1、隨著測(cè)序和各種技術(shù)的飛速發(fā)展，在生物學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生越來越多的單核苷酸突變包括同義突變，但同義突變?cè)诤艽蟪潭壬蠜]有被特別研究，因?yàn)樗鼈儧]有改變蛋白質(zhì)序列。迄今為止，越來越多的證據(jù)表明同義突變可能影響生物體不同方面從而導(dǎo)致各種疾病發(fā)生。準(zhǔn)確快速的從大量的中性突變中識(shí)別出有害同義突變，可以顯著提高我們從各種基因組測(cè)序中鑒定出功能性突變的能力，并推動(dòng)人類對(duì)疾病病因的理解。而通過生物信息學(xué)方法構(gòu)建的相關(guān)預(yù)測(cè)工具，可以幫助我們快速識(shí)別出這些潛在的有害同

2、義突變。
　　本文根據(jù)目前已經(jīng)報(bào)道的人類基因組上有害同義突變，深入了解了它們的致病機(jī)制，包括突變位點(diǎn)的進(jìn)化保守性，剪切位點(diǎn)的改變，同義密碼子的選擇使用，突變所在的序列的變化，RNA穩(wěn)定性變化，翻譯效率增加或降低等。這些同義突變的致病機(jī)制，一方面可以作為構(gòu)建模型時(shí)候的特征，另一方面也能為相關(guān)疾病診斷與治療提供新視角。
　　目前對(duì)同義突變的有害性預(yù)測(cè)研究并不多，同時(shí)這些已開發(fā)的方法存在一些不足，如構(gòu)建模型的樣本過小，特征考慮不全

3、面等。為了解決這個(gè)問題，本文構(gòu)建了一個(gè)基于特征的方法IDSV(Identification of Deleterious Synonymous Variants)來識(shí)別人類基因組中有害同義突變。我們首先從人類有害同義突變數(shù)據(jù)庫(kù)(dbDSM)，VariSNP和ClinVar中獲取可靠的同義突變數(shù)據(jù)，量化了7個(gè)類別共74個(gè)特征:剪切，保守性，密碼子使用，序列，前體mRNA折疊能，翻譯效率和功能區(qū)域注釋特征。然后，為了去除冗余和不相關(guān)的特征并

4、提高預(yù)測(cè)性能，使用序列后向選擇方法進(jìn)行特征選擇?；谔卣鬟x擇后的10個(gè)特征，使用隨機(jī)森林分類器構(gòu)建了識(shí)別人類基因組中有害同義突變的IDSV工具，工具可在http://bioinfo.ahu.edu.cn:8080/IDSV/上獲得。結(jié)果表明，本文提出的方法在識(shí)別有害性同義突變方面優(yōu)于其他方法。另外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示除了突變位點(diǎn)保守性和剪切特征外，新添加的翻譯效率特征在識(shí)別有害同義突變時(shí)也具有重要作用。雖然功能區(qū)域注釋和序列特征的貢獻(xiàn)度較小，但

5、它們可以在與其它特征組合時(shí)提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。最后本文通過不同實(shí)驗(yàn)，證明了訓(xùn)練集中中性同義突變樣本的來源和大小對(duì)預(yù)測(cè)性能影響不大，這也進(jìn)一步說明了該模型的魯棒性較強(qiáng)。
　　然后本文分析討論了目前相關(guān)預(yù)測(cè)工具存在的一些不足，構(gòu)建一個(gè)用于預(yù)測(cè)同義突變有害性的集成方法SVEL(Synonymous Variants Ensembl Learning)。SVEL方法將目前開發(fā)的可用于同義突變預(yù)測(cè)的6個(gè)工具(SilVA，TraP，PhD-SNP

6、g，F(xiàn)ATHMM-MKL，F(xiàn)ATHMM-XF和DANN)的預(yù)測(cè)結(jié)果作為特征值，另外我們還添加了13個(gè)剪切和保守性特征。然后用隨機(jī)森林算法訓(xùn)練了來源于DDIG-SN方法用到的訓(xùn)練集，為了避免重復(fù)訓(xùn)練，我們?nèi)サ袅嗽撚?xùn)練集中用于訓(xùn)練上述6個(gè)工具的所有突變。相較單個(gè)工具SVEL表現(xiàn)出較高的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，并且在正負(fù)樣本預(yù)測(cè)上沒有顯著偏向性。同時(shí)將SVEL與IDSV進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)SVEL在預(yù)測(cè)性能上有一定改進(jìn)。為了使我們的方法易于研究者和臨床診斷使