基于基因關系網絡的單克隆抗體靶向抗腫瘤藥物的藥物警戒研究.pdf

1、近年來，由于惡性腫瘤發(fā)病率和腫瘤全球化趨勢不斷上升，人類的生命健康安全飽受威脅，而傳統(tǒng)的化療藥物在癌癥治療中存在耐藥性、療效低且毒副作用大等各種缺陷。進入二十一世紀以來，隨著生物技術的進步和對腫瘤機制的深入探索，靶向抗腫瘤療法開始應用于臨床，成為現代醫(yī)學中最強大的治療和診斷工具，在腫瘤學領域也變得越來越重要。
　　單克隆抗體靶向抗腫瘤藥物本質上是一類修飾蛋白，以腫瘤細胞特定部位為靶點，專門抑制在腫瘤生長中的信號通路，誘導腫瘤細胞產

2、生免疫應答，從而選擇性殺傷腫瘤細胞，相對于傳統(tǒng)化療藥物有著高效低毒的優(yōu)勢，但隨著臨床使用增加，也表現出各種副反應癥狀，如胃腸道毒性、心血管毒性和皮膚毒性反應等。目前對于單抗類靶向抗腫瘤藥物的研究也主要是臨床用藥的案例報道和相關文獻綜述分析，很少就單抗藥物不良反應的發(fā)生機制進行探究。
　　有研究表明，基因和不良反應之間有一定的關聯(lián)性，然而關于此類研究主要是借助藥物流行病學研究或分子生物學研究進行，往往投入大量人力物力財力。當前已有生

3、物信息學課題組開始進行基因相關的藥物不良反應研究，但主要以收集所有上市藥物并建立相關模型和數據庫為主，缺乏對某類藥物的具體研究。
　　研究目的:
　　鑒于以上研究現狀，本研究采用生物信息學手段對單克隆抗體靶向抗腫瘤藥物的基因——不良反應關聯(lián)性進行挖掘研究，意在探索基因——不良反應關聯(lián)關系研究的新思路，為分子生物學和藥物流行病學的進一步研究提供理論基礎，為單克隆抗體靶向抗腫瘤藥物的不良反應研究提供初步參考。
　　研究方法

4、:
　　本研究通過文獻檢索、數據庫查詢，收集單抗類藥物——基因作用信息和藥物——不良反應關聯(lián)關系數據，來構建藥物——基因——不良反應關聯(lián)關系網絡，然后聯(lián)合關聯(lián)規(guī)則挖掘算法和頻數法（ROR、PRR、x2、MHRA和Yule's Q）進行信號挖掘，根據挖掘結果篩選出高關聯(lián)信號進行深入分析。數據統(tǒng)計采用EXEL2010進行計算。
　　研究結果:
　　1、本研究共納入14個單克隆抗體靶向抗腫瘤藥物，收集到藥物——基因相互作用信

5、息記錄638條，藥物——不良反應數據記錄1151條，構建一一對應的基因——藥物——不良反應網絡共60258條。
　　2、關聯(lián)規(guī)則算法作用度設為Lift＞2時，共檢出信號829個，相對Yule's Q、PRR、ROR、x2、MRHA檢出信號重合率分別為73.95％、57.39％、57.39％、24.65％、3.81％.
　　3、關聯(lián)規(guī)則算法挖掘結果篩選出4個基因——不良反應關聯(lián)信號較強的藥物，分別是阿柏西普，派姆單抗，納武單抗

6、，西妥昔單抗。
　　4、篩選關聯(lián)規(guī)則算法和頻數法（Yule's Q、PRR、ROR、x2）挖掘結果中信號強度和重合度較高的基因——不良反應配對結合相關的藥物進行分析，分別是阿柏西普各部位出血不良反應研究、派姆單抗皮膚不良反應研究和西妥昔單抗呼吸系統(tǒng)不良反應研究。
　　研究結論:
　　本研究構建了單克隆抗體靶向抗腫瘤藥物——基因——不良反應關聯(lián)關系網絡，聯(lián)合運用關聯(lián)規(guī)則挖掘算法和頻數法進行信號挖掘;對比關聯(lián)規(guī)則算法和頻數