一種逐步增長(zhǎng)肽段的柔性多肽對(duì)接方案研究.pdf

1、多肽在蛋白質(zhì)表面的作用跟生物體內(nèi)免疫防御、信號(hào)通路等多個(gè)過程有關(guān)，參與癌癥和腫瘤等常見病癥。蛋白質(zhì)-多肽相互作用的理論計(jì)算可以提供分子層次信息，幫助理解這些復(fù)雜生物學(xué)過程的細(xì)節(jié)，以調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)-多肽相互作用而輔助相關(guān)疾病的治療。此外，解析蛋白質(zhì)與多肽對(duì)接的過程對(duì)多肽新藥研發(fā)及其設(shè)計(jì)有著指導(dǎo)意義。
　　多肽的柔性增加了其與蛋白質(zhì)對(duì)接的計(jì)算難度。目前大多數(shù)計(jì)算軟件只能達(dá)到半柔性對(duì)接，所以我們探索一種考慮柔性的逐步增長(zhǎng)對(duì)接方案。以Toll

2、樣受體4(Toll-likereceptors4)-髓樣分化蛋白-2（myeloid differentiation protein，MD2）與多肽Cl-CATH2的對(duì)接為研究對(duì)象，我們采用了如下對(duì)接步驟:1）以Modeller同源建模和Rosetta abinitio modeling從頭碎片建模得到一系列候選α-螺旋的結(jié)構(gòu)。2）以任何一個(gè)α-螺旋片段為起點(diǎn)，通過ZDock剛性對(duì)接產(chǎn)生3600個(gè)構(gòu)象，選取前600個(gè)構(gòu)象。3）對(duì)top6

3、00進(jìn)行RosettaDock重打分和一致性打分，獲得最好的構(gòu)象。4）再使用RosettaDock半柔性對(duì)接優(yōu)化起始結(jié)構(gòu)。5）使用Amber進(jìn)行能量最小化以進(jìn)一步優(yōu)化結(jié)構(gòu)。6）利用實(shí)驗(yàn)室軟件逐步增長(zhǎng)肽段，重復(fù)Amber能量最小化，以此完成蛋白質(zhì)與多肽柔性對(duì)接。利用分子動(dòng)力學(xué)模擬和結(jié)合自由能，分析對(duì)接構(gòu)象的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性。最后，根據(jù)結(jié)合自由能、范德華作用和靜電作用等進(jìn)行分析，推薦TLR4-MD2/Cl-CATH2結(jié)合的四種可能方式。