卡培他濱中間體合成工藝研究.pdf

1、卡培他濱（Capecitabine）具有靶向性并且全身毒性反應輕，是目前口服制劑中唯一療效能超過靜脈注射的氟代嘧啶氨基甲酸酯類抗腫瘤藥物。臨床上已被用于結腸直腸癌、胃癌、乳腺癌等患者的治療，取得了顯著的效果。卡培他濱商品名為“Xeloda”，于1998年4月在美國首次上市?？ㄅ嗨麨I主環(huán)是合成抗腫瘤藥卡培他濱的關鍵中間體。隨著卡培他濱在臨床上的推廣應用，卡培他濱主環(huán)的市場需求量越來越大，因此加強對卡培他濱主環(huán)的研究開發(fā)具有重要意義。

2、>　　本文分析研究了已有合成路線，經過多次實驗，開發(fā)了一條適合工業(yè)化大生產的工藝路線。改進后的工藝以價格低廉易得的 D-核糖為起始原料，經羥基保護、對甲苯磺?；?、還原、水解、乙?；ilyl反應等六步反應制得5′-脫氧-2′,3′-二-O-乙?；?5-氟胞苷。主要完成了以下工作：
　　(1)羥基保護反應首次成功采用“一鍋法”由D-核糖直接保護2、3、4位羥基，中間產物不經分離、精制、干燥等步驟。新工藝中以原甲酸三甲酯替代甲醇與丙

3、酮作為反應的試劑，同時作為反應的吸水劑，使反應不斷向正方向進行，極大提高了轉化率。確定濃鹽酸作為催化劑，原料殘留率僅為2.3％。通過正交實驗，確定了羥基保護反應的最優(yōu)工藝參數：濃鹽酸與 D-核糖的摩爾比0.74:1.0，原甲酸三甲酯與 D-核糖的摩爾比5.5:1，反應溫度為30~35℃，使得原甲酸三甲酯與D-核糖的摩爾比由原工藝的6.5:1減少至5.5:1，節(jié)約生產成本。經過優(yōu)化，該步反應的收率最高可達89.5%，收率較原工藝提高了4.

4、3%。(2)對甲苯磺?；磻鹿に囍杏枚燃淄閬碜鋈軇?，以三乙胺替代吡啶作為反應的縛酸劑，同時加入少量DMAP，簡化了后處理過程。采用正交實驗，確定了對甲磺苯?；磻妮^佳工藝條件為對甲苯磺酰氯與 D-核糖的摩爾比1.0:1.0，對甲苯磺酰氯的滴加溫度為3℃，D-核糖與三乙胺的摩爾比1:1.4，最高前兩步反應的總收率達到74%，較原工藝提高了約5%。(3)還原反應以二氧六環(huán)替換DMSO體系解決了后處理過程麻煩的問題。(4)水解反應確定在

5、硫酸中脫保護，一鍋法脫除縮酮和甲基保護基。對影響水解脫糖環(huán)保護基的兩個關鍵因素（硫酸的濃度及反應溫度）進行考察，確定了水解反應的最佳工藝條件為硫酸濃度為0.04 mol/L，反應溫度90℃。產品收率98%，純度99.1%。(5)乙酰化反應新型工藝中將蒸干的水解產品用異丙醇加熱溶解，再低溫高真空蒸干帶水，連續(xù)操作三次，解決了水解產物帶入的水對?；磻挠绊憽ａ槍Υ佐牡渭訒r間進行了優(yōu)化，滴加時間控制在1小時左右較為適宜，滴加速度約為3~5