噻二唑類組蛋白去乙?；敢种苿┑脑O計、合成與生物活性研究.pdf

1、組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)是廣泛存在于真核細胞中的一類金屬蛋白酶。HDACs家族各亞型根據(jù)結構分為HDACsⅠ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ亞族，其中HDACsⅠ、Ⅱ和Ⅳ亞族屬于Zn2+依賴性蛋白酶，HDACsⅢ亞族需要NAD+發(fā)揮作用。HDACs主要通過催化組蛋白底物和非組蛋白底物的去乙?；磻{控基因表達、影響蛋白質的穩(wěn)定性和結合作用等。
　　 HDACs各亞型在許多種癌癥中過度表達及其在癌細胞的

2、周期、分化、凋亡、侵襲和轉移和血管生成過程中發(fā)揮的重要作用，證明HDACs與癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關。組蛋白去乙?；敢种苿╤istone deacetylase inhibitors，HDACi）能夠有效地抑制癌細胞的增殖，誘導癌細胞分化和凋亡?，F(xiàn)有Vorinostat和Romidepsin被FDA批準上市用于治療皮膚T-細胞淋巴瘤和總計22個HDACi進入臨床抗癌研究階段，因此近年來HDACi已成為抗癌新藥研發(fā)的熱點。
　　

3、 根據(jù)已有HDACs的晶體結構和HDACi的化學結構得出HDACi的藥效團模型：Zn2+螯合基團和酶表面識別區(qū)域通過連接區(qū)域相連接。根據(jù)Zn2+螫合基團可將HDACi分為異羥肟酸類、2-氨基苯胺甲酰類、酰胺類、親電子酮類、硫醇類、α-巰基酮類、硫脲類、三硫代碳酸酯類和硼酸類等。
　　 本課題通過對新近報道的HDAC2的X射線晶體結構進行分析，結合文獻報道的對HDACsⅠ和Ⅱ亞族和胰腺癌細胞增殖的抑制活性較好的異噁唑類HDACi，

4、通過生物電子等排原理，以2-氨基-1，3，4-噻二唑結構代替異噁唑結構設計了一系列新型化合物。在目標化合物的合成過程中，我們對2-氨基-1，3，4-噻二唑衍生物的合成方法進行了認真分析研究，選用氨基硫脲與苯甲酸、苯乙酸或3-苯丙酸等羧酸以三氯氧磷為脫水劑進行反應，集酰鹵生成、酰胺縮合和成環(huán)反應于一鍋法反應，簡化操作，提高產率。上述反應得到的不同取代的2-氨基-1，3，4-噻二唑結構與各種長度的脂肪二酸發(fā)生縮合，最后轉化成異羥肟酸。

5、>　　 合成過程共得到40個新化合物，其中目標化合物22個，新中問體18個，均通過核磁共振氫譜、電噴霧質譜或高分辨質譜等方法進行了結構確證。采用HDACs試劑盒對所有目標化合物進行初步活性篩選，結果顯示多數(shù)噻二唑類異羥肟酸衍生物對HDACs有較好的抑制作用，其中化合物6i、6d、6j、6n、6m、60和6k抑制HDACs的活性與SAHA相當，IC50值均在0.5μM以下。上述結果說明，1，3，4-噻二唑基團與異羥肟酸基團之間有5或6個