單胺氧化酶抑制劑的設計、合成及生物學評價.pdf

1、單胺氧化酶抑制劑用于治療精神和神經系統疾病，其中雜環(huán)類單胺氧化酶抑制劑在過去十年中有著顯著發(fā)展，2-吡唑啉被發(fā)現是大麻素受體1拮抗劑、單胺氧化酶抑制劑和腫瘤壞死抑制劑?；贛AO-A（2BXR.PDB）和MAO-B（2BYB.PDB）的X射線晶體結構，前期我們設計并合成了一些5-(3,5-二溴-2-羥基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉衍生物，其1位取代基為哌啶或哌嗪，評價了它們的hMAO抑制活性，進行了分子模擬，為合成活性分子藥物提供指導。

2、基于靶標進行分子設計，通過計算機輔助藥物設計，以不同取代水楊醛與不同取代苯乙酮為原料經Claisen-Schmidt縮合、環(huán)化、酰化和取代等反應，合成了一系列3,5-二芳基-2-吡唑啉-1-乙酮衍生物，通過1H-NMR、13C-NMR及TOF-HRMS、單晶X-ray衍射等方法確定它們的結構?；钚院Y選觀察到顯著地hMAO抑制活性，其結果表明：化合物3c-7h大部分對hMAO-A均產生了明顯的抑制作用，且對hMAO-A的抑制作用強于hMA

3、O-B，化合物7h的活性最好（IC50=2.40±0.14μM），化合物7h對hMAO-A的選擇指數最高（SI=24.5）。結合前期合成的化合物，通過解析化合物7h和15a結構，對化合物7h和15a與hMAO-A活性位點進行了分子模擬對接。通過活性測試和分子模擬的數據，進行了初步的構效關系分析。
　　七元雜環(huán)是構成許多生物活性化合物的核心或關鍵片段，1,4-二雜七元環(huán)有多重生物活性，尤其是1,4-二雜七元環(huán)單元是一些精神類藥物的關