基于三維打印技術的植入式給藥系統(tǒng)研究.pdf

1、植入式給藥系統(tǒng)是直接在病灶部位釋藥的創(chuàng)新制劑，植入部位藥物濃度高，而進入血液的藥物濃度很低。三維打印技術依據“逐層打印，層層疊加”的概念來制備具有特殊外型或復雜內部結構的物體，具有傳統(tǒng)制造業(yè)上從未有過的高度靈活、精確可控、制備工藝自動化高的特點。在本研究中，我們考慮用三維打印技術制備植入式給藥系統(tǒng)，分別探討了三維打印技術用于植入式給藥系統(tǒng)的打印液選擇、操作工藝參數；設計了合理的植入式給藥系統(tǒng)結構，提供可作為骨科病灶內植入給藥的緩控體系，

2、并進行了其體外和植入家兔體內釋藥行為研究。研究工作包括以下幾個方面：
　　 ⑴分別對聚乳酸粉末顆粒大小、打印液選擇以及打印參數進行了研究。 結果表明當聚乳酸粉末顆粒較小時，得到的植入劑比較致密精細，而當聚乳酸粉末顆粒較大時，植入劑就顯得松脆。聚乳酸顆粒合適的尺寸應控制在Φ 150μｍ～175μｍ范圍內。三維打印打印液選擇方面，以丙酮為主的混合溶劑最佳的成分配比是：丙酮100ml，乙醇20ml，水5ml，甘油0.4ml，SLS 0

3、.2g。對三維打印工藝參數進行了優(yōu)化，比較合適的參數值分別為：打印液流速1.4g/min，噴頭移動速度150cm/s，粉末鋪層厚度200μm，線間距100μm。
　　 ⑵對植入式給藥系統(tǒng)的傳統(tǒng)工藝方法和三維打印方法進行了比較研究，結果表明采用兩種方法制備的制劑都有明顯分布的空隙，三維打印法制備的植入劑，其整個截面微孔均勻分布；而傳統(tǒng)工藝制備的植入劑截面的微孔集聚一起，而且大小不勻，有個別較大的微孔存在。其體外釋放行為表明采用兩種

4、方法制備的制劑體外釋藥都有爆發(fā)釋放量，三維打印技術制備的慶大霉素植入劑的初始爆發(fā)釋放濃度相對較低，而傳統(tǒng)工藝制備的慶大霉素植入劑在2天時獲得68μg/ml的爆發(fā)釋放，使得藥物成分在初始階段出現大量釋放。
　　 ⑶利用三維打印技術制備了慶大霉素植入劑，①骨架結構植入劑：聚乳酸相對分子質量越大，釋藥就越慢；載有大劑量藥物的植入劑在初始階段就易于釋放出來；通過PCL 或HA與載體聚乳酸共混可以達到調控釋放的作用。藥物釋放是載體材料的降

5、解和藥物溶解擴散的綜合機制。②三明治結構植入劑：三明治結構能起到降低藥物的釋放表面積的作用，可以明顯抑制爆發(fā)釋放，相對于傳統(tǒng)制備工藝，三維打印技術可以在一定程度上方便控制劑型的空間結構。
　　 ⑷利用三維打印技術制備了左氟沙星植入劑，①滯后釋放植入劑：藥物成分被包裹在制劑的囊心中，從而導致藥物滯后釋放；藥物釋放受囊心外的殼部性質影響較大，要獲得比較長時間的滯后釋藥，包圍囊心部分的殼厚度就要越大。②分階段釋放植入劑：左氟沙星釋放分

6、三個階段，第一階段開始階段出現一定的爆發(fā)釋放，然后釋放慢慢減緩，第二階段維持平穩(wěn)濃度釋放，第三階段出現增大的趨勢，最大濃度之后就不斷降低。植入劑具有長效緩釋和控制釋放的特性，出現分階段的釋放行為主要由植入劑的幾何結構決定。
　　 ⑸利用三維打印技術制備了含多種藥物的植入式給藥系統(tǒng)，①簡單結構多藥物植入劑(左氟沙星和利福平混合藥物的骨架結構植入劑A和左氟沙星和利福平分別位于雙層結構中一個骨架層的植入劑B)體外釋放行為研究表明，左氟

7、沙星更容易釋放出來，而利福平釋放速度比較慢；左氟沙星從制劑A 比B 中更易于釋放出來；而利福平在制劑B 比在A 中釋放速度稍快些，基本相當。②復雜結構多藥物植入劑(左氟沙星位于囊心結構層囊心，利福平位于骨架層的植入劑C和利福平位于囊心結構層囊心，左氟沙星位于骨架層的植入劑D)體外釋放行為研究表明，可以實現利福平先釋放，20天后左氟沙星開始釋放；或左氟沙星先釋放，35天左右利福平開始釋放，獲得兩種藥物分階段釋放。
　　 ⑹研究了多

8、藥物植入式藥劑體外抑菌行為，結果表明在整個實驗時間(40天)內都可起到一定的抑菌作用，對大腸桿菌的抑菌作用出現雙峰現象，而對金黃色葡萄球菌來說，植入劑的抑菌能力就呈現一直緩慢減小的趨勢。
　　 ⑺研究了多藥物植入式給藥系統(tǒng)植入家兔體內的釋放行為，結果表明多藥物植入式藥劑植入兔股骨后，左氟沙星和利福平先后分階段釋放出來，兩者的局部骨組織能夠達到有效的藥物濃度并且持續(xù)時間長，而血藥濃度也是先后出現，但始終保持較低水平。說明這種植入式