血清類固醇水平于先天性腎上腺皮質增生癥(21-羥化酶缺乏)治療監(jiān)測意義的評價.pdf

1、先天性腎上腺皮質增生癥(congenital adrenal hyperplasia，CAH)是一組常染色體隱性遺傳病。由于腎上腺皮質激素合成酶的缺陷，皮質醇的合成部分或完全受阻，反饋抑制減弱，使促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)、促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)分泌增加，從而使腎上腺皮質增生。不同的酶缺陷引起不同的類固醇

2、激素水平改變，臨床上以21-羥化酶缺乏(21-hydroxylase deficiency，21-OHD)最常見，占所有CAH病人的90％～95％。21-OHD分為經典型(classical)及非經典型(non classical，NC)(遲發(fā)型或輕型)兩種，前者又分單純男性化型(simple virilizing，SV)和失鹽型(salt—wasting，SW)。傳統(tǒng)的治療方法以糖皮質激素替代體內不足的皮質醇水平，同時抑制CRH和AC

3、TH的過度分泌，降低血循環(huán)中的腎上腺源性雄激素濃度，失鹽型和單純男性化型腎素增高者加用鹽皮質激素替代。CAH患者治療的主要目標是保證青春前期及青春期的正常生長，以達到或接近其遺傳潛力所決定的身高。但由于自身疾病以及治療的影響，使得成人身高較正常人群及自身遺傳靶身高低下。生長中的CAH患兒如果要達到全部的生長潛力，根據傳統(tǒng)治療糖皮質激素的劑量既要能夠抑制腎上腺源性雄激素的過度分泌，同時需避免過量造成骨成熟和身高增長的減慢。CAH治療變得復

4、雜并且困難，因此評價治療是否適當(度)一直是臨床醫(yī)生最關注的問題之一。 關于CAH(21OHD)治療監(jiān)測指標的選擇，一直以來意見不統(tǒng)一。縱向生長(身高增長)和骨齡(bone age，BA)進展被認為是用于評價治療的最重要的臨床參數。但由于它們對治療調整所需的反應期較長，多年來一直有不少研究探討能較快、有效地反映療效的生化指標。近幾年，隨著檢驗診斷學的快速發(fā)展，該病類固醇合成途徑中多種升高的腎上腺皮質激素(前體、中間產物)的商品化

5、測定藥盒的提供，一方面為臨床醫(yī)生提供了更全面、更方便快捷的臨床診斷手段，另一方面也使臨床醫(yī)生難以選擇，同時也因抽血量大、醫(yī)療費用增加而增加患兒的痛苦和家長的經濟負擔。因此，本課題的研究目的是，在21-OHD眾多異常升高的血生化指標中，篩查出較有治療監(jiān)測意義的生化指標，以指導臨床藥物的調整，達到更優(yōu)化的治療，盡可能保留患兒的生長潛力、減低成人身高受損程度。 對象和方法： 1、研究對象 選取在2006年3月至2009

6、年3月間，中山大學附屬第一醫(yī)院兒科生長發(fā)育中心，臨床診斷為“經典型先天性腎上腺皮質增生癥、21-羥化酶缺乏(失鹽型或單純男性化型)”，年齡≥1歲，未合并中樞性性早熟的青春前期患者。診斷后接受正規(guī)糖皮質激素和鹽皮質激素替代治療。 2、方法 1)隨診 隨診間隔(0.55±0.23)年(范圍0.3～1年)，隨診時間(1.47±0.7)年(范圍0.5～3年)。隨診項目包括(1)身高、體重、性征發(fā)育，有無男性化表現或進展，

7、有無Cushing癥狀或腎上腺危象發(fā)生；(2)留取外周血待測血清E2、T、P、DHEA—S、17-OHP、△4-A、E1、FT、IGF-1；(3)采血當日行左手腕正位X線照片，個別與抽血日間隔最長<1個月。 2)血樣采集及檢測 血樣離心后分離血清置—70℃冰箱凍存統(tǒng)一檢測。17-OHP、E1、FT、IGF-1使用酶聯免疫吸附測定(ELISA)方法檢測。E2、T、P、DHEA—S、△4-A的檢測采用化學發(fā)光免疫分析法。所有

8、標本統(tǒng)一檢測，檢測結果小于最低檢出濃度時按靈敏度計算。 3)骨齡評定 采用Greulich—Pyle(G—P)骨齡圖譜和Tanner—Whitehouse(TW2)骨齡評分法，由專人評定。 4)研究分組 根據隨診過程中患兒的臨床表現和骨齡(G—P圖譜法)進展程度，即觀察時間內骨齡增加值與年齡(chronological age，CA)增加值的比值(△BA/△CA)分為“控制較好”(“Good Contro

9、l”，“GC”)或“控制欠佳”(“Poor Control”，“PC”)?！翱刂戚^好”“GC”的指標為：△BA/△CA(≤)1.25，沒有新出現或進展的男性化體征，沒有皮質醇增多的表現和腎上腺危象、失鹽危象的發(fā)生。“控制欠佳”“PC”的指標為：△BA/△CA>1.25，或皮膚色素加深，有新出現或進展的男性化體征(痤瘡、毛發(fā)增多、陰蒂或陰莖增大)。 5)統(tǒng)計學處理 應用SPSS13.0統(tǒng)計分析軟件進行分析。非正態(tài)分布數據經

10、對數轉換后分析，數據以均數±標準差(-x±SD)表示。兩因素相關分析采用直線相關分析(Pearson correlation analysis)和偏相關分析(Partial correlation analysis)。兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。診斷效果的評價使用受試者工作特性曲線(Receiver operating characteristic curve，ROC curve)分析，定義診斷“Poor Control”的切割值。

11、靈敏度(sensitivity)=“PC”組中檢測的類固醇水平高于切割值的比例；特異度(specificity)=“GC”組中檢測的類固醇低于切割值的比例。曲線下的面積越大，表示診斷價值越高。P<0.05有統(tǒng)計學意義。 1、共收集19例CAH(21-OHD)患者，男7例，女12例，失鹽型9例(男7例，女2例)、單純男性化型10例(男0，女10例)。隨診開始年齡3.67±1.54歲(范圍1.32～7.5歲)。19例患者共留取血樣7

12、0份，每個患者至少有2份(分治療前后，當1人次)，計算人次為1～6次(中位數3人次)。取治療后(每個患者第2個觀察點至末位觀察點)51人次分“PC”組和“GC”組，“PC”組27人次(男9例，女18例)，“GC”組24人次(男8例，女16例)。 2、“GC”組“PC”組在年齡、骨齡、按年齡身高的標準差分值(HtSDSCA)、按骨齡身高的標準差分值(HtSDSBA)等4個方面比較，P值均>0.05，差別無統(tǒng)計學意義。 3、

13、“GC”組骨齡進展(△BA/△CA)小于“PC”組[(0.76±0.33)與(2.10±0.84)]，兩組的△HtSDSCA、觀察時間(年)校正△HtSDSCA及氫化可的松(HC)劑量比較差別均無統(tǒng)計學意義。 4、將70個血樣進行E2、T、P、DHEA—S、E1、FT、17-OHP、△4-A及IGF-1水平進行Pearson相關分析，結果顯示相互間存在密切的直線相關關系，其中17-OHP和△4-A的Pearson相關系數為0.7

14、5，P<0.001，控制E1后再進行偏相關分析，結果顯示r=0.74，P<0.001。 5、兩組分別比較E1、E2、T、FT、P、DHEA—S、△4-A、17-OHP、E2/T．E1/△4-A、△4-A/DHEA—S及IGF-1的水平。其中“GC”組的E1(t=1.92，P<0.05)、E2(t=1.93，P<0.05)、△4-A(t=2.19，P<0.05)、17-OHP(t=2.17，P<0.05)和IGF-1(t=2.02

15、，P<0.05)水平明顯低于“PC”組，差別有統(tǒng)計學意義。 6、作ROC曲線評價17-OHP或/和△4-A診斷“21-OHD”治療“控制欠佳”的價值。17-OHP曲線下面積為0.750(0.069)，P<0.05；△4-A曲線下面積為0.759(0.070)，P<0.05；聯合診斷的曲線下面積為0.775(0.066)，P<0.05。用于“控制欠佳”均有診斷意義。ROC曲線下面積17-OHP聯合△4-A>△4-A>17-OHP。

16、當采用具體的切割值評價診斷效果，17-OHP為7.14ng/ml時，靈敏度為67％，特異度為71％；△4-A為3.91nmol/L時，靈敏度為78％，特異度為75％；17-OHP為4.89ng/ml且△4-A為3.91 nmol/L時，靈敏度維持78％，特異度提高到79％。 結論： 1.骨齡進展(△BA/△CA)取值1.25可作為CAH(21-OHD)治療“控制較好”及“控制欠佳”分組的一個參考指標和界點，該值的合理性尚

17、需成人終身高研究的進一步證實。 2.為了達到較理想的治療效果，氫化可的松的劑量應用應個體化。 3.腎上腺類固醇激素E1、E2、T、FT、P、DHEA—S、△4-A和17-OHP相互間存在顯著的正相關，其中17-OHP和△4-A和相關系數最高。 4.血清17-OHP和△4-A水平作為CAH(21-OHD)激素替代治療的監(jiān)測指標有一定價值。聯合診斷的價值優(yōu)于單個指標診斷。當17-OHP為7.14ng/ml時，診斷“控