凱西萊對銅負荷模型鼠銅代謝變化的影響.pdf

1、目的：肝豆狀核變性是銅代謝障礙疾病, 其發(fā)病機制是體內(nèi)銅代謝異常引起大量銅在肝、腦等全身組織中沉積，造成沉積部位產(chǎn)生程度不等的功能與結(jié)構(gòu)損害，是少數(shù)幾種可治的遺傳病之一。目前的病因治療方面主要是應(yīng)用青霉胺及鋅劑或大劑量二巰基丁二鈉、二巰基丙磺酸鈉沖擊療法以絡(luò)合體內(nèi)銅離子及減少銅的吸收。但是仍有部分患者對治療不敏感、發(fā)生藥物過敏、病情加重或無法堅持長期服用藥物，故許多新的藥物及治療方案正在研制中。凱西萊（Tiopronin MPO）兼保肝

2、絡(luò)合重金屬于一身,符合治療肝豆狀核變性疾病的要求,但國內(nèi)外文獻未見相關(guān)報道。因此探求凱西萊治療該病具有十分重要的臨床價值及現(xiàn)實意義。肝豆狀核變性患者的治療大部分時間是口服藥物, 有口服劑型的凱西萊將發(fā)揮重大作用，但合適的治療劑量仍需探索。新的藥物及治療方案要應(yīng)用于臨床，必須先通過動物試驗，故本實驗采用灌服凱西萊治療銅負荷模型鼠以察其療效、明其劑量、推其機制為新的治療方案應(yīng)用于臨床提供理論和實驗依據(jù)。 方法：取Wistar雄性大鼠

3、100只,體重為220～280g 一周后開始造模。隨機取20只作為正常組，另80只喂飼含硫酸銅1g/kg的粉狀飼料和0.185％硫酸銅的去離子水造模，第4周結(jié)束，在禁食18h后，隨機取正常組和造模組各8只在水合氯醛麻醉下,取血測ALT, Cu,取肝組織標本測Cu。肝組織切片作病理檢查。給剩余大鼠分組：正常組喂普通飼料，其余繼續(xù)給予喂飼含硫酸銅1g/kg的粉狀飼料和0.185％硫酸銅的去離子水。正常組：12只；模型組：12只，給予銅負荷飲

4、食；PCA組：銅負荷飲食+青霉胺（PCA）治療10只（給予ig PCA 100mg.kg-1d-1）；凱西萊(MPO)小劑量組: 銅負荷飲食+小劑量凱西萊治療10只（ig MPO 50mg·kg-1·d-1）；MPO中劑量組: 銅負荷飲食+中劑量凱西萊治療10只（ig MPO 100mg·kg-1·d-1）；MPO大劑量組: 銅負荷飲食+大劑量凱西萊治療10只（ig MPO 200mg·kg-1·d-1）；MPO+PCA組: 銅負荷飲食

5、+青霉胺+中劑量凱西萊治療10只（MPO 100mg·kg-1·d-1、PCA100mg·kg-1·d-1）。第8周結(jié)束, 禁食18h后在水合氯醛麻醉下,分別取血測ALT,WBC,總蛋白，白蛋白，血清銅，肝組織標本測Cu。肝組織切片作病理檢查。 結(jié)果：1. 模型組肝銅含量較正常組顯著升高(P﹤0.01)；MPO中劑量組肝銅含量較模型組減少(P﹤0.05)；MPO大劑量組肝銅含量較模型組顯著減少(P﹤0.01)；PCA組、MPO+

6、PCA組肝銅含量較模型組顯著減少(P﹤0.01)；MPO+PCA組肝銅含量較PCA組明顯減少(P﹤0.05)；MPO大劑量組肝銅含量較PCA組無明顯差異(P﹥0.05)。 2.模型組、MPO小劑量組、MPO大劑量組均有不同數(shù)量大鼠死亡，正常組、MPO中劑量組、MPO+PCA組均無鼠死亡。 結(jié)論：通過銅負荷方法復(fù)制肝豆狀核變性動物模型,方法簡單且相對可靠，測定肝臟樣本的含銅量是最可靠、最確切的驗證肝豆狀核變性疾病動物模型方