含氮查爾酮衍生物CDK1抑制劑的設(shè)計、合成及構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、惡性腫瘤是一種危害人類健康的重大疾病，而目前臨床上應(yīng)用的藥物往往存在毒性大、療效不佳的缺點，因此，研究比現(xiàn)有藥物更優(yōu)的新型抗腫瘤藥物，是新藥研發(fā)中的迫切任務(wù)。細胞周期蛋白依賴性激酶1(CDKl)是抗腫瘤藥物的重要靶點之一。近年來，一些結(jié)構(gòu)各異的CDK1小分子抑制劑進入臨床研究，引起科研工作者對CDK1小分子抑制劑的研發(fā)興趣。
　　 本文以文獻為依據(jù)，構(gòu)建了CDK1抑制劑的藥效團模型和同源模建了CDK1的3D結(jié)構(gòu)。以上模型和蛋白3

2、D結(jié)構(gòu)的構(gòu)建為指導(dǎo)進一步的設(shè)計和篩選提供了重要的配體和受體信息。在課題組前期的工作基礎(chǔ)上，我們結(jié)合已構(gòu)建的藥效團模型和類似物(同系物及環(huán)類似物)原理，以含氮查爾酮為先導(dǎo)物，設(shè)計了三類新型的含氮查爾酮衍生物：(1)通過改變側(cè)鏈長度設(shè)計了D-系列查爾酮；(2)通過改變查爾酮骨架獲得U-系列查爾酮和L-系列吡唑類化合物，建立了虛擬化合物庫，然后利用已建立的藥效團模型和基于CDK1蛋白的分子對接進行虛擬評價，挑選并合成了29個全新的查爾酮衍生物

3、。對合成的29個新化合物進行了4種腫瘤細胞株的體外抗腫瘤活性篩選，結(jié)果表明：查爾酮類衍生物普遍具有強效抗腫瘤活性和較廣的抗瘤譜；吡唑類化合物具有較強的抗腫瘤活性(MCF-7細胞株除外)；甲基查爾酮類對各種腫瘤細胞株的抑制活性均較弱。選擇其中的24個化合物進行體外CDKl/CyclinB抑制活性的測定，結(jié)果表明在10μM濃度下，大部分吡唑類化合物具有較強的CDK1抑制活性，抑制率達到50％以上；半數(shù)查爾酮類衍生物具有較強CDK1抑制活性；