癲癇患者左乙拉西坦群體藥動學及MDR1C3435T多態(tài)性研究.pdf

1、目的：
　　1.建立癲癇患者左乙拉西坦（LEV）群體藥動學（PPK）模型，為個體化給藥提供參考。
　　2.探討MDR1 C3435T多態(tài)性與癲癇耐藥的關系。
　　方法：
　　1.建立高效液相色譜（HPLC）法測定LEV血藥濃度；
　　2.應用聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態(tài)性（PCR-RFLP）技術檢測MDR1 C3435T；
　　3.應用NONMEM法建立LEV群體藥動學模型，考察患者生理指標、LE

2、V血藥濃度、MDR1 C3435T基因型以及合并用藥等因素對LEV藥動學參數(shù)的影響；
　　4.根據(jù)療效評級將癲癇患者分為耐藥組和敏感組，比較MDR1 C3435T基因分型在兩組間的差異。
　　結果：
　　1. HPLC法測定LEV血藥濃度，標準曲線回歸方程為0.00173=0.001-ùxy（r2=0.9994），線性范圍1～80μg×mL-1。提取回收率86％～89%，方法回收率99%～101%；日內、日間精密度（R

3、SD）＜2%；最低檢測限0.5μg×mL-1(S∕N≥3）。
　　2.99例癲癇患者MDR1 C3435T基因型分布頻數(shù)：CC型33例（33.3%）、CT型52例（52.6%）和TT型14例（14.1%）；CC、CT和TT各基因型分布頻數(shù)的觀測值與理論值之間的差異無統(tǒng)計學意義（P=0.462，＞0.05）。
　　3.基于99例癲癇患者150個血樣數(shù)據(jù)及相關指標，建立左乙拉西坦PPK模型，最終回歸模型為：
　　表觀分布容

4、積：（L）V=27.7。
　　體重（WT）是影響左乙拉西坦藥動學參數(shù)的主要因素。
　　4.耐藥組47例患者MDR1 C3435T基因型分布頻數(shù)分別為：CC型13例（27.66%）、CT型29例（61.7%）和TT型5例（10.64%）；敏感組28例患者MDR1 C3435T基因分布頻數(shù)分別為CC型9例（32.14%）、CT型14例（50%）和TT型5例（17.86%）；耐藥組患者C和T等位基因頻率分別為58.51%和41.4

5、9%，敏感組患者C和T等位基因頻率分別為57.14%和42.86%。CC、CT、TT基因型頻率和C、T等位基因頻率在兩組間的差異均無統(tǒng)計學意義（P值為0.082和0.774，＞0.05）。
　　結論：
　　1. HPLC法測定LEV血藥濃度簡便易行，靈敏度高、準確性好，適用于治療藥物監(jiān)測與藥動學研究。
　　2. PCR-RFLP技術檢測MDR1 C3435T，方法可行，結果可靠。
　　3.本文建立的癲癇患者左乙拉