EGF與BMP9信號通路交聯(lián)調節(jié)間充質干細胞的成骨分化.pdf

1、間充質干細胞(Mesenchymal stem cells, MSCs)是具有多向分化潛能的祖細胞，能向生脂細胞、成軟骨細胞、成骨細胞和其他譜系細胞分化。骨形態(tài)發(fā)生蛋白(Bone morphogenetic proteins,BMPs)在人體內至少有14種不同的亞型存在，對成骨分化有重要作用，其中BMP9成骨能力最強。BMPs通過與BMP受體異二聚體結合并相互作用來激活其信號通路。近來發(fā)現(xiàn)BMP類I型受體ALK1和ALK2在BMP9對M

2、SCs誘導成骨非常重要。活化的受體激酶可磷酸化R-Smad因子并通過調節(jié)下游的活化因子，從而促進BMP9誘導的MSCs成骨分化作用。BMP9是BMPs中研究得最少的，而它在骨骼發(fā)展中的功能和作用達到了普遍地共識。
　　表皮生長因子（Epidermal growth factor1,EGF）可促進細胞生長、增殖和分化，EGF信號在軟骨內成骨和骨骼塑造中有重要作用。當EGF與其位于細胞表面的受體(Epidermal growth fa

3、ctor receptor，EGFR)結合后,刺激受體內蛋白絡氨酸激酶活性，激活相關信號通路，導致細胞內一系列生化改變來調節(jié)細胞的增殖和分化從而發(fā)揮EGF的生物學作用。在本文中，作者針對EGF在BMP9介導的成骨過程中的作用進行了研究。在這項研究中，我們擬研究和分析EGF是否可通過與BMP9的信號交聯(lián)來促進BMP9誘導的間充質干細胞的成骨分化。體外試驗我們發(fā)現(xiàn)EGF可明顯增強MPB9介導的間充質干細胞成骨的早期、晚期指標，然而EGFR的

4、抑制劑Gefitinib和Erlotinib及受體絡氨酸激酶的抑制劑AG-494和AG-1478都可以明顯阻止EGF對BMP9介導的ALP活性的增強作用，且與劑量有關。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在體外胚胎鼠肢體培養(yǎng)試驗中，EGF能顯著增加BMP9誘導軟骨內骨形成，但這種作用也能被EGFR抑制劑所阻斷。通過體內試驗，我們發(fā)現(xiàn)EGF的外源性表達能有效地加強了BMP9誘導干細胞移植實驗中的異位骨形成，產生了更大的，更成熟的骨質。從作用機制上研究發(fā)現(xiàn)，一