葡萄胎組織中IGF-Ⅱ、IGFBP-2、IGFBP-3的表達及相關性研究.pdf

1、目的:妊娠滋養(yǎng)細胞疾病(gestational trophoblastic diseases,GTDs)是一組妊娠相關疾病,來源于胎盤滋養(yǎng)細胞,包括葡萄胎、侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌及胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫痛,后三者統稱為妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤(gestational trophoblastic tumor,GTT),是發(fā)生于生育年齡婦女的惡性程度很高的腫瘤,早期即可通過血液轉移,侵蝕性葡萄眙及大約50％的絨毛膜癌均由葡萄胎惡變所致。葡萄胎后發(fā)生絨毛

2、膜痛的危險性比正常妊娠或流產后大2000～4000倍。葡萄胎屬良性疾病,但有一定的惡變傾向,與正常妊娠滋養(yǎng)細胞相比,葡萄胎組織中的滋養(yǎng)細胞增生異?；钴S,臨床認為對有惡變傾向的患者給予預防性化療可以改善預后。但葡萄胎惡變的相關因素及惡變機制尚不十分清楚,因此探討葡萄胎的惡變機制對預測葡萄胎惡變及指導臨床治療進而改善患者預后有重要意義。
　　 胰島素樣生長因子系統(insulin-like growth factor system,

3、IGFs)在調節(jié)細胞增殖,分化以及腫瘤發(fā)生中發(fā)揮著重要作用,該系統影響人和動物的生長發(fā)育及疾病的發(fā)生過程。包括2種多肽類生長因子(IGF-Ⅰ和Ⅱ)、2類受體(IGF-ⅠR和-ⅡR)、6種密切相關的結合蛋白(IGFBP)與相應的IGFBP蛋白酶。IGF-Ⅰ和-Ⅱ通過IGF-ⅠR調節(jié)細胞有絲分裂。體內外研究表明,IGF-Ⅱ在役襲性滋養(yǎng)細胞中大量表達,并刺激滋養(yǎng)細胞增殖,促進其遷移及血管重鑄。IGF-Ⅱ與IGFBP-2的結合增強了滋養(yǎng)細胞的侵

4、襲性及遷移能力,IGFBP與結合蛋白酶共同調節(jié)血清及組織中IGF-Ⅰ和-Ⅱ的含量。本課題擬通過研究正常絨毛組織和葡萄胎組織中IGF-Ⅱ、IGFBP-2和IGFBP-3的表達,探討IGF及其主要結合蛋白在滋養(yǎng)細胞疾病發(fā)病機理中的作用,從而為預測良性滋養(yǎng)細胞疾病惡變以及早期診斷提供依據。
　　 方法:收集河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院2004年1月-2008年1月婦產科病人首次清宮術后葡萄胎組織標本50例,平均年齡為29.5±5.5歲。隨訪兩

5、年,未發(fā)生惡變的稱為葡萄胎未惡變組共36例,14例發(fā)生惡變的稱為葡萄胎惡變組。對照組絨毛組織取自2007年在河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院計劃生育門診行人工流產手術的正常早孕患者,平均年齡為26.5±5.5歲,采用免疫組織化學(immunohistochemistry)PV法檢測所有標本中IGF-Ⅱ、IGFBP-2和IGFBP-3的表達情況,并探討葡萄胎組織中IGF-Ⅱ、IGFBP-2、IGFBP-3表達的相關性。所有統計學處理均應用SPSS13

6、.0統計軟件進行分析。
　　 結果:
　　 1臨床一般資料比較:各組間年齡、孕周的差異均無統計學意義(P＞0.05)。
　　 2 IGF-Ⅱ在各組中的表達:IGF-Ⅱ主要分布于絨毛小葉的合體滋養(yǎng)細胞及細胞滋養(yǎng)細胞,為細胞漿著色,陽性染色均呈棕色、褐色。正常絨毛與葡萄胎未惡變組中表達均較弱,葡萄胎惡變組中IGF-Ⅱ可見強陽性表達。IGF-Ⅱ在正常對照組、葡萄胎未惡變組及葡萄胎惡變組中的陽性表達率分別為43.75％(

7、14/32)、69.44％(25/36)和100％(14/14)。三組之間存在顯著性差異(x2=14.131,P＜0.05)。正常早孕絨毛組與葡萄胎未惡變組及葡萄胎惡變組的IGF-Ⅱ表達水平兩兩比較有顯著性差異(P＜0.05)。
　　 3 IGFBP-2在各組中的表達:IGFBP-2在標本中陽性著色為細胞膜和細胞漿顆粒狀,主要分布于增生活躍的滋養(yǎng)細胞胞漿,成纖維組織中偶有表達。正常絨毛與葡萄胎未惡變組織中表達均較弱,葡萄胎惡變組

8、中IGFBP-2細胞漿呈棕黃色沉淀,著色較深。IGFBP-2蛋白的陽性表達率在正常對照組、葡萄胎未惡變組及葡萄胎惡變組中的陽性表達率分別為34.375％(11/32)、61.11％(22/36)和92.86％(13/14)。三組之間存在顯著性差異(x2＝13.349 P＜0.01)。葡萄胎未惡變組與正常早孕絨毛組IGFBP-2表達差異,有統計學意義(P＜0.05),葡萄胎惡變組與葡萄胎未惡變組IGFBP-2表達水平差異,有統計學意義(P

9、＜0.05)。
　　 4 IGFBP-3在各組中的表達:IGFBP-3在標本中陽性染色主要為細胞漿著色,陽性染色均呈棕色、黃色。主要分布于合體滋養(yǎng)細胞及細胞滋養(yǎng)細胞,成纖維組織中可見表達。正常絨毛與葡萄胎未惡變組織中表達較強,著色較深,葡萄胎惡變組中IGFBP-3著色較淺。IGFBP-3在正常對照組、葡萄胎未惡變組及葡萄胎惡變組中的陽性表達率分別為75％(24/32)、66.67％(24/36)和28.57％(4/14),三組之

10、間存在顯著性差異(x2=9.341P＜0.01)。葡萄胎惡變組與正常早孕絨毛組IGFBP-3表達水平差異顯著(P＜0.05);葡萄胎未惡變組與正常早孕絨毛組IGFBP-3表達無顯著性差異P＞0.05、),葡萄眙惡變組與葡萄胎未惡變組IGFBP-3表達水平見顯著性差異(P＜0.05)。
　　 5 IGF-Ⅱ與IGFBP-2在葡萄胎組織中表達的相關性:在葡萄胎組織中(包括葡萄胎組與侵蝕性葡萄胎組),39例IGF-Ⅱ陽性者有33例IG

11、FBP-2表達陽性(84.62％),11例IGF-Ⅱ陰性者有2例IGFBP-2表達陽性(18.18％),IGF-Ⅱ陽性組IGFBP-2表達陽性率與IGF-Ⅱ陰性組IGFBP-2表達陽性率差異有統計學意義(P＜0.05)。Spearman等級相關分析表明二者無相關性(r=0.601,P＞0.05)。
　　 6 IGF-Ⅱ與IGFBP-3在葡萄胎組織中的表達相關性:在葡萄胎組織中(包括葡萄胎未惡變組與葡萄胎惡變組),39例IGF-Ⅱ

12、陽性者有18例IGFBP-3表達陽性(46.15％),11例IGF-Ⅱ陰性者有10例IGFBP-3表達陽性(90.91％),IGF-Ⅱ陽性組IGFBP-3表達陽性率與IGF-Ⅱ陰性組IGFBP-3表達陽性率差異顯著,有統計學意義(P＜0.05)。Spearman等級相關分析表明二者呈負相關(r=-0.373,P＜0.05)。
　　 結論:IGF-Ⅱ、IGFBP-2、IGFBP-3作為重要的生長因子在葡萄胎的發(fā)生及惡變過程中發(fā)揮了

13、重要作用,葡萄胎組織中IGF-Ⅱ、IGFBP-2的表達明顯高于正常早孕絨毛組織,且隨著惡性程度的升高表達率也升高,而在葡萄胎未惡變組和惡變組中IGF-Ⅱ、IGFBP-2表達沒有相關性,提示IGF-Ⅱ可能以不依賴IGFBP-2的方式促進滋養(yǎng)細胞的侵襲、遷移,IGFBP-3在葡萄胎組較正常對照組表達率低,且隨著惡性程度的增高表達率下降,并且在葡萄胎組織中(包括葡萄胎未惡變組與葡萄胎惡變組)IGF-Ⅱ、IGFBP-3的表達呈負相關,IGFBP