一種活性海洋天然產(chǎn)物的合成、衍生化及生物活性研究.pdf

1、天然產(chǎn)物以其豐富的結(jié)構(gòu)多樣性和新穎性，為藥物研究提供了重要的模板結(jié)構(gòu)。然而，天然產(chǎn)物資源量非常有限，影響了模板分子后續(xù)研究工作的開展。半合成化學(xué)成為解決天然產(chǎn)物量化，進(jìn)而開展廣譜活性篩選，深入發(fā)掘模板分子生物活性的重要途徑之一；其次，基于天然產(chǎn)物模板分子的反應(yīng)性，運(yùn)用多樣性導(dǎo)向合成策略，合成具有結(jié)構(gòu)多樣性和新穎性的類天然產(chǎn)物，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)新的活性分子，是當(dāng)前天然產(chǎn)物合成化學(xué)的一個重要探索方向。
　　本研究組從采自中國南海的高領(lǐng)類尖柳珊

2、瑚Muriceides collaris中分離得到一種新天然產(chǎn)物7-異丙基-1,4-二甲基薁-3,5-二酮，活性測試結(jié)果表明該化合物具有強(qiáng)的抗菌活性和中等強(qiáng)度抗腫瘤活性。但由于其天然含量極為有限，嚴(yán)重限制了深入的廣譜活性篩選以及進(jìn)一步的藥物開發(fā)研究工作。同時，薁類衍生物普遍表現(xiàn)出良好的生物活性。因此，本論文基于7-異丙基-1,4-二甲基薁-3,5-二酮的定向合成及其類似物的多樣性導(dǎo)向合成，開展了以下研究工作：1)采用廉價易得的愈創(chuàng)木薁為

3、原料，以簡潔高效、環(huán)境友好的一步反應(yīng)法，通過單因素逐因子實(shí)驗(yàn)首次完成了目標(biāo)物7-異丙基-1,4-二甲基薁-3,5-二酮的制備工藝優(yōu)化；2)設(shè)計研究了愈創(chuàng)木薁與溴素在三種不同條件下的反應(yīng)，合成了系列愈創(chuàng)木薁類衍生物，并對其體外抗腫瘤、抗炎、抗病毒、抗菌、群體感應(yīng)抑制等生物活性進(jìn)行了評價。
　　本論文分為以下四個部分：
　　第一章，概述了藥物研究方法的發(fā)展趨勢，介紹了目標(biāo)物定向與多樣性導(dǎo)向合成的發(fā)展及其在藥物合成中的應(yīng)用。

4、>　　第二章，介紹了薁類化學(xué)的研究進(jìn)展，綜述了愈創(chuàng)木薁的化學(xué)反應(yīng)及生物活性研究。
　　第三章，通過單因素逐因子實(shí)驗(yàn)，完成了目標(biāo)物7-異丙基-1,4-二甲基薁-3,5-二酮的制備工藝優(yōu)化。最終確定的優(yōu)化條件為：濃度為0.025mmol/ml的愈創(chuàng)木薁溶解在80％四氫呋喃水溶液中，4倍量乙酸作催化劑，-5oC條件下與4倍量的溴(滴加速度0.1ml/min)反應(yīng)3h，目標(biāo)物的收率為23.72%，比文獻(xiàn)報道值(8%)高2倍。
　　第

5、四章，采用多樣性合成策略，設(shè)計合成了12個骨架各異的愈創(chuàng)木薁類衍生物，包括單體、二聚體及三聚體。綜合運(yùn)用TLC、HPLC等分析分離手段，結(jié)合多種波譜學(xué)技術(shù)(NMR、MS、IR、UV)鑒定了它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)，其中7個新化合物，4個為新骨架化合物。對獲得的系列薁類衍生物進(jìn)行了體外抗腫瘤、抗炎、抗病毒、抗菌、群體感應(yīng)抑制等生物活性評價。結(jié)果顯示化合物GA、2b、2d、2e、3a、3b對流感病毒H1N1具有強(qiáng)抑制活性；單體化合物1a-c及二聚體2

6、d、2e對 HeLa(人宮頸癌細(xì)胞株)、HL-60(人早幼粒白血病細(xì)胞株)、K562(人慢性髓原白血病細(xì)胞株)三種細(xì)胞株具有中等強(qiáng)度的細(xì)胞毒活性；化合物1a、1c、2d在50μg/ml水平對銅綠假單胞菌群體感應(yīng)系統(tǒng)存在一定的抑制作用。
　　綜上所述，本論文首次完成了目標(biāo)物7-異丙基-1,4-二甲基薁-3,5-二酮的制備工藝優(yōu)化，為后續(xù)廣譜活性篩選奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)；采用多樣性合成策略，設(shè)計合成了系列愈創(chuàng)木薁類衍生物，為生物活性篩選奠定