分子靶向藥物Pazopanib治療轉移性腎癌的臨床研究.pdf

1、研究背景：腎細胞癌是腎臟最常見的惡性腫瘤。據(jù)統(tǒng)計，一些局限性的高級別的腎癌患者即使行腎癌根治切除術仍有約20％～30％的患者在3年內復發(fā)或轉移。一直以來對于轉移性腎癌尚缺乏有效的治療方案。近年針對血管內皮生長因子受體和血小板源性生長因子受體的分子靶向治療藥物如索坦和索拉非尼逐漸成為晚期腎癌的一線方案。Pazopanib是抗腫瘤血管生成的分子靶向藥物，它的分子靶點包括血管內皮生長因子受體-1、-2、-3和血小板源性生長因子受體-α、-β和

2、c-kit等，在一期的國外臨床試驗中對于轉移性腎癌取得一定療效。在此通過Pazopanib在中國的臨床試驗評價其相關療效和安全性，同時探索相關的腫瘤分子標志物。 目的：1、評價Pazopanib在轉移性腎透明細胞癌中國受試者中療效和安全性。2、回顧性的分析藥物療效和其不良反應的相關性。3、評價血清腫瘤標志物的表達水平和腫瘤負荷的相關性。4、評價原發(fā)腫瘤中相關基因的表達與藥物療效的相關性。 方法：1、受試者：包括2006年

3、參加Pazopanib二、三期臨床試驗的21例受試者，均為腎透明細胞癌，入組后根據(jù)試驗方案接受pazopanib或安慰劑治療，門診隨訪。2、研究方法：臨床療效的評估采用影像學CT檢查為主，對受試者開始治療后每6～8周進行病灶評估，每月進行門診的訪視體檢和血、尿等實驗室檢查。藥效評價包括服藥12周的初期評價和受試者的無疾病進展生存期(PFS)的長期隨訪。藥物安全性根據(jù)藥物不良事件診斷標準進行分級評價；對部分受試者的原發(fā)腫瘤組織行免疫組化檢

4、測VEGF、VEGFR2、EGFR和HER-2的表達；同時利用ELISA方法監(jiān)測受試者隨訪中血清中VEGF、VEGFR2和bFGF的變化；將以上結果進行相關分析。 結果：1、Pazopanib的臨床療效：對于試驗中接受過pazopanib治療的21例受試者的初期評估：無完全緩解病例(CR)，11例(52.4％)部分緩解(PR)，6例(28.6％)疾病穩(wěn)定(SD)；4例(19.0％)進展。pazopanib組和安慰劑組平均的PFS

5、分別是10.8和4.5個月。2、安全性評估：受試者接受pazopanib平均的治療時間是10個月。常見的不良反應包括頭發(fā)的脫色和手足綜合癥(包括程度為3級的2例占9.4％)。常見實驗室指標異常包括白細胞減少，肝功異常(程度3級1例占4.7％)和微量蛋白尿。發(fā)生與pazopanib相關的嚴重不良反應氣胸1例。有8例受試者接受過減量治療，6例接受過暫停藥物治療，原因主要包括手足綜合癥、腹瀉和肝功異常。3、對接受pazopanib的13例患者

6、的血清中3種假定腫瘤標志物VEGF、sVEGFR2和bFGF的表達進行定期監(jiān)測結果：治療后的VEGF。表達水平較基線值高，而sVEGFR2的表達水平較基線值降低。但是不能確認其中任一腫瘤標記物的血清水平與腫瘤負荷具有相關性。4、通過免疫組化方法對17例受試者的腫瘤原發(fā)灶中VEGF，EGFR，VEGFR-2 and HER-2四種蛋白的表達水平進行檢測并分級(陰性，1+，2+和3+)。17例受試者的腫瘤切片均可見腫瘤細胞膜明顯表達EGFR

7、，均未見表達HER-2。腫瘤標本中12例VEGF呈陽性表達，占71％；13例VEGFR-2呈陽性表達占77％。VEGF呈高表達(2+)的受試者在接受pazopanib的短期內腫瘤轉移灶縮小程度明顯。但是，VEGF的表達水平并不影響PFS。VEGFR2和EGFR表達與pazopanib療效無相關。 結論：Pazopanib在中國開展的針對晚期轉移性的腎透明細胞癌患者的臨床試驗中：我們認為對于細胞因子治療無效的受試者，pazopan

8、ib單藥應用12周即產生較好的疾病控制率，并可延長多數(shù)的受試者的無疾病進展時間。pazopanib相關的不良反應發(fā)生率約80％，主要包括：手足綜合癥、腹瀉、頭發(fā)變白、高血壓、惡心等，和無癥狀的實驗室檢查結果的異常如：白細胞減少，肝功異常和微量蛋白尿等。多數(shù)程度輕，可以耐受。在中國受試者中存在較多的皮膚不良反應中手足綜合癥的發(fā)生和嚴重程度常常與無疾病進展時間有相關性，提示治療受益。3種可能的血清腫瘤標志物VEGF、sVEGFR2和bFGR