殼聚糖修飾TFu固體脂質納米粒的初步研究.pdf

1、惡性腫瘤嚴重威脅人類健康，藥物治療是治療惡性腫瘤的三種基本療法之一。然而目前臨床應用的抗腫瘤藥物多具有無組織選擇性、較高毒副作用、不穩(wěn)定性以及半衰期短等缺點，所以前體藥物研究受到越來越多的關注。前藥是指在體外僅有很小或沒有藥理活性，在體內酶或非酶作用，經生物轉化成代謝產物原藥后才具有藥理活性的藥物。它保持或增強原藥的藥效，同時又克服了原藥的缺點，主要為了改善藥物在體內的藥物動力學過程，提高對靶部位的作用選擇性，降低毒副作用，改善藥物的穩(wěn)

2、定性等。
　　 托氟啶(N3-O-toluyl-Fluorouracil，TFu)即3-鄰甲苯甲?；?氟尿嘧啶，是新一代5-氟尿嘧啶(5-Fu)前體藥物。前期研究工作表明，TFu具有明確的抗癌活性，體內代謝穩(wěn)定性好，可選擇性地在腫瘤組織內轉化為5-Fu而發(fā)揮藥效。但是該藥水溶性較差，不適合靜脈注射給藥，口服生物利用度也較低，限制了其臨床應用。
　　 固體脂質納米粒(solid lipid nanoparticles，SL

3、Ns)是由生物相容、體內降解的天然材料如硬脂酸，脂肪醇及磷脂等作為載體形成的固體顆粒，性質穩(wěn)定，制備較簡便，具緩釋作用，適合于難溶性藥物的包裹[1]；SLNs作為一種新型的膠粒給藥系統，生物相容性好，易與細胞融合，具有淋巴親和性，可促進口服藥物通過Peyer淋巴集結的吸收，提高生物利用度[2]。因此SLNs在口服納米給藥系統中占有重要的地位。殼聚糖是一種天然的帶正電荷的多糖，它具有親水性、生物適應性、生物降解性和低毒、原料易得、價格低廉

4、等特點，還可作為吸收促進劑，殼聚糖所帶的正電荷基團可與細胞膜蛋白質中帶負電荷的絲氨酸基團相互作用，可逆性地打開緊密連接而增加旁細胞轉運，同時由于它的生物黏附性，能通過延長在吸收部位的滯留時間而提高生物利用度[3]。因此，將殼聚糖用于制得的TFu-SLNs表面修飾，可以促進其口服吸收。
　　 本課題旨在提高TFu的水溶性，制備可方便臨床應用的口服TFu新制劑；探索一種生物利用度較高、藥物毒性低、穩(wěn)定性好的給藥系統。課題以大豆卵磷脂

5、和ATO888為主要載體材料，以TFu為模型藥物，制備了TFu固體脂質納米粒，然后用殼聚糖對其進行表面修飾，研究了殼聚糖修飾固體脂質納米粒的體外釋放動力學特征以及體內藥物動力學特征，評價了該固體脂質納米粒作為脂溶性藥物載體的可行性，為固體脂質納米粒制劑的開發(fā)應用提供了試驗基礎和理論依據。課題主要研究方法和結果如下：
　　 1.托氟啶固體脂質納米粒藥物含量及包封率測定方法的建立
　　 采用高速離心法[4]將載藥納米粒與游離

6、藥物分離，建立了HPLC法測定固體脂質納米粒中TFu的含量及包封率。
　　 2.托氟啶固體脂質納米粒的制備工藝和處方研究
　　 以TFu固體脂質納米粒的包封率為主要考察指標，單因素考察藥脂比、磷脂和ATO888質量比、表面活性劑濃度、超聲時間、水浴溫度等影響因素，在此基礎上，采用正交設計法對TFu固體脂質納米粒處方進行優(yōu)化，選用藥脂比、磷脂和ATO888質量比、有機相/水相比例為考察因素，以包封率等為指標進行評價，得到T

7、Fu固體脂質納米粒的優(yōu)化處方。
　　 3.托氟啶固體脂質納米粒的理化性質、體外釋藥動力學
　　 以TFu溶液為對照，采用動態(tài)膜透析法[5]分別考察TFu固體脂質納米粒以及殼聚糖修飾TFu固體脂質納米粒在磷酸鹽緩沖液(pH7.4)、人工胃液(pH1.2)、腸液(pH6.8)以及人工胃液轉腸液中的體外釋藥情況，結果表明兩種納米粒在各介質中均有不同程度的緩釋作用。在人工胃液中，TFu-SLNs符合Ritger-Peppas方程

8、：lnQ=0.4226lnt+3.3221，r=0.9669；殼聚糖修飾TFu-SLNs符合Ritger-Peppas方程：lnQ=0.3996lnt+3.1651，r=0.9688。在人工腸液中，TFu-SLNs符合Weibull方程：lnQ=0.4677lnt-1.0711，r=0.9619；殼聚糖修飾TFu-SLNs符合Weibull方程：lnQ=0.3843lnt-1.3188，r=0.9610。在人工胃液轉腸液中，TFu-SL

9、Ns符合Weibull方程：lnQ=0.4883lnt-1.0976，r=0.9718；殼聚糖修飾TFu-SLNs符合Weibull方程：lnQ=0.4116lnt-1.2694，r=0.9737。TFu溶液在不同介質中的釋放均符合一級速率方程ln(100-Q)=-0.5585t+4.037，r=0.9984；ln(100-Q)=-0.7151t+4.2232，r=0.9965和ln(100-Q)=-0.567t+4.1207，r=0.

10、9970。
　　 4.小鼠口服TFu固體脂質納米粒體內藥物動力學研究
　　 課題以TFu混懸液組為對照，分別考察了小鼠口服TFu固體脂質納米粒和殼聚糖修飾固體脂質納米粒后藥物在體內藥物動力學性質。結果表明，TFu固體脂質納米?？梢源龠MTFu的口服吸收，殼聚糖對納米粒進行進一步修飾后可以進一步促進TFu的口服吸收。
　　 本課題成功研制了TFu固體脂質納米粒制劑，所采用的制備工藝簡便可行，重現性好，包封率較高，有利