新型ET-,A-受體拮抗劑抗肺動脈高壓的構效關系研究及藥效學評價.pdf

1、目的：對我所七室在前期工作基礎上合成的新型ET<,A>受體拮抗劑-GF系列化合物進行防治肺動脈高壓的構效關系研究，為研發(fā)具有自主知識產權的新型抗肺動脈高壓藥物提供實驗依據。 方法： 1．首先考察新型ET<,A>受體拮抗劑的理化性質及其毒性和皮膚刺激性； 2．通過放射性配體受體結合實驗以及化合物在離體和整體水平上拮抗ET-1的縮血管效應對新型ET<,A>受體拮抗劑的構效關系進行初步分析； 3．慢性缺氧性肺動

2、脈高壓大鼠模型上的綜合評價，Wistar大鼠置于低壓氧艙內模擬海拔5000米高度缺氧環(huán)境，同時皮下注射或靜脈緩釋給予鹽水或受試化合物，2周后行右心導管術檢測各組大鼠平均肺動脈壓，并考察化合物對缺氧大鼠右心室肥厚、血液指標、血漿和肺ET-1水平以及肺血管形態(tài)學的影響。 結果： 1．將2位的D-Trp替換為D-Pro后化合物的溶解度提高、毒性降低，其中GF004的LD<,50>為1809 mg/kg，比前期合成的ETP508

3、低將近6倍；但化合物仍然存在較嚴重的皮膚刺激性； 2．GF系列化合物與ET<,A>受體的親和力低于ETP508和陽性藥BQ485之間；在離體和整體模型上有8個化合物的作用強度與ETP508和陽性對照藥：BQ485相當或稍強； 3．ETP508預防給藥(10、20、40．mg/kg，皮下注射)能夠劑量依賴性降低缺氧大鼠肺動脈壓力，抑制百分率均超過30％，并能夠部分預防右心室肥厚和肺血管壁增厚過程，部分缺氧大鼠血液指標得到改