基于分子對接與分子動力學的酪氨酸激酶C-ABL與蒽醌類衍生物相互作用的模擬研究.pdf

1、慢性骨髓細胞性白血病（chromc myeloid leukemia，CML）的主要致病原因是人體骨髓干細胞中的蛋白酪氨酸激酶c-ABL及其變異體BCR-ABL的活化。因此，ABL激酶抑制劑能夠有效的達到治療CML的效果，成為靶向治療藥物。基于這種思想所開發(fā)出的藥物Imatinib等已經(jīng)成功應用于臨床，而蒽醌類衍生物對于很多酪氨酸激酶具有抑制效果，有可能抑制ABL的激酶活性從而成為CML的治療藥物。本文對c-ABL與10種蒽醌類衍生物之

2、間的相互作用進行了計算機模擬研究，并與成藥Imatinib的模擬結果進行了比較，力圖從原子水平上揭示它們之間的作用模式，闡述蒽醌類衍生物作為CML治療藥物的可行性，為藥物尋找及設計提供理論依據(jù)。
　　 我們首先通過分子對接的方法，參考Imatinib在c-ABL上的結合位置，將蒽醌類小分子與c-ABL進行對接；然后以對接所得到的復合物結構作為初始構象，通過分子動力學的方法模擬生理環(huán)境中c-ABL與小分子的結合過程，整個過程中體系

3、溫度維持在300K左右，模擬5ns動力學過程。對于模擬結果，我們采用了MM PBSA的方法計算其結合自由能作為親和性的判據(jù)，并作了橫向比較，分析不同能量項對結合的貢獻以及蒽醌類衍生物分子的結構對結合的影響。
　　 通過對RMSD（均方根偏差）曲線及結合自由能的分析，我們發(fā)現(xiàn)：所研究的10種蒽醌類衍生物分子中，只有蘆薈大黃素（alo）不能與c-ABL結合，其余9種分子可以與c-ABL結合，其中假紅紫素（pse）的作用效果最為顯著（

4、-62.59kcal/mol），大黃酸（rhe）的作用也非常明顯（-54.04kcal/mol），另外7中分子的作用則相對較差。結合蒽醌類衍生物分子的結構比較各能量分項的貢獻我們發(fā)現(xiàn)：1號位上的-OH不會對結合造成太大影響；3號位上增加-OH會增大靜電作用；6號位上出現(xiàn)極性基團如-COOH能夠大大提高靜電作用，而出現(xiàn)非極性基團則對結合不利；而去掉10號位上的O原子可能對結合更有幫助。
　　 這些結果顯示了蒽醌類衍生物成為CML的