刺芒柄花素氮芥衍生物的設計、合成及抗癌活性研究.pdf

1、目前,癌癥仍然是人類首要的死亡原因之一。盡管在過去的幾十年中對癌癥的治療有了重大突破,但癌癥的治療仍是21世紀的一個重大挑戰(zhàn)。目前臨床使用的大部分抗癌藥物都是通過對天然產(chǎn)物的結構改造發(fā)展而來的,因此,對天然產(chǎn)物進行結構修飾來尋求新型抗癌藥物是一個較為有效的途徑。刺芒柄花素(7-羥基-4’-甲氧基異黃酮)是一種異黃酮類化合物,廣泛存在于自然界中(主要存在于紅車軸草),根據(jù)相關研究表明,其具有包括抗癌活性在內的許多生物活性,是具有一定應用前

2、景的天然有機抗腫瘤化合物。
　　本課題中,以天然產(chǎn)物刺芒柄花素為先導化合物,通過五步反應,主要合成了16種刺芒柄花素的氮芥衍生物。接著采用MTT法,以臨床藥物美法侖為陽性對照,分別測試其對SH-SY5Y(人體神經(jīng)母細胞癌細胞系),DU-145(人前列腺癌細胞),SGC-7901(人胃癌細胞),HCT-116(人結腸癌細胞),Hela(子宮頸癌細胞)5個腫瘤細胞的細胞毒活性。測試結果表明,許多刺芒柄花素氮芥衍生物表現(xiàn)出較高的細胞毒活

3、性,而且大部分衍生物具有比陽性對照藥美法侖以及母體刺芒柄花素更高的細胞毒活性。我們還發(fā)現(xiàn)化合物6d和6n可以誘導細胞G2/M期阻滯和細胞凋亡。
　　對于目標產(chǎn)物的合成,我們設計了反應經(jīng)典,原料易得,操作簡便的合成路線。首先以濃硫酸為催化劑用濃硝酸將刺芒柄花素3’位硝化,然后在K2CO3催化下,用不同的溴代烷將7位酚羥基醚化,但對于一些位阻較大脂肪環(huán)類化合物,我們采用Mitsunobu反應將其醚化,接著以鋅粉為還原劑在乙醇中回流還原

4、硝基生成芳香胺。芳香胺在冰醋酸條件下與環(huán)氧乙烷發(fā)生破環(huán)反應生成二醇,最后,將二醇和氯化亞砜在二氯甲烷中加熱回流得到目標產(chǎn)物6a-6o。對于目標產(chǎn)物8的合成,我們選擇先將7位酚羥基用芐基保護,再經(jīng)過如上所述的還原、破環(huán)反應得到二醇后,接著用氫氣、10％鈀碳脫去芐基得到7-羥基二醇,最后,在氯化亞砜和二氯甲烷中回流得到目標化合物8。所合成的16個刺芒柄花素氮芥衍生物都是未經(jīng)文獻報道的化合物。所有中間體的結構經(jīng)1HNMR和13CNMR確證,所