如酪氨酸蛋白激酶受體表皮

1、細胞信號轉導異常與疾病,井岡山大學基礎醫(yī)學與藥學院,黃 玉 珊,pathophyiology,細胞信號轉導概述,井岡山大學醫(yī)學院,黃 玉 珊,pathophyiology,細胞通訊（cell communication）：指一個細胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個細胞產(chǎn)生相應反應的過程。細胞通訊主要有三種方式： √細胞間隙連接 √膜表面分子接觸通訊 √化學通訊,細胞間隙連接,膜表面分子接觸通訊,非直接接觸型—化學通訊,直接接觸

2、型,,,釋放出化學物質(zhì)（信號分子），信號分子通過血液、體液的幫助到達相應的靶細胞，傳遞各種各樣的信息。,旁分泌,突觸連接,內(nèi)分泌,自分泌,基本概念,細胞信號轉導 指細胞通過胞膜或胞內(nèi)受體，接受胞外信息刺激，通過細胞內(nèi)復雜的級聯(lián)信號轉導，進而影響細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的活性或基因表達，使細胞發(fā)生相應生物學效應的過程。 細胞信號轉導系統(tǒng) 由細胞信號、能接受信號的受體或其他類似成分（如離子通道和細胞粘附分子、細胞內(nèi)的信號轉導通路以及細胞內(nèi)效應

3、器組成。上游成分（受體識別）：受體或能接受信號的其他成分中游成分（信號傳遞）：細胞內(nèi)信號轉導通路下游成分（細胞內(nèi)效應）：通路作用的終端效應器,細胞信號轉導過程的組成,上游成分（受體識別）：受體或能接受信號的其他成分 中游成分（信號傳遞）：細胞內(nèi)信號轉導通路 下游成分（細胞內(nèi)效應）：通路作用的終端效應器,7,細胞間的通訊與信號轉導的作用：①調(diào)節(jié)細胞周期，使DNA復制相關的基因表達，細胞進入分裂和增殖階段；②控制細胞分化，使基

4、因有選擇性地表達，細胞不可逆地分化為有特定功能的成熟細胞；③調(diào)節(jié)代謝,通過對代謝相關酶活性的調(diào)節(jié)，控制細胞的物質(zhì)和能量代謝；④實現(xiàn)細胞功能，如肌肉的收縮和舒張，腺體分泌物的釋放；⑤影響細胞的存活。 異常與腫瘤、心血管病、糖尿病、某些神經(jīng)精神性疾病以及多種遺傳病密切相關,細胞信號種類： 1. 物理信號 射線、紫外線、光、熱、電流、機械信號 2. 化學信號（配體） （1）可溶性化學分子：內(nèi)分泌激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長因

5、子、化學介質(zhì)、細胞代謝產(chǎn)物、藥物、毒物 （2）氣味分子 （3）細胞外基質(zhì)成分和與質(zhì)膜結合的分子（如細胞 粘附分子）受體：能接受化學信號的細胞膜或細胞內(nèi)蛋白 核受體 膜受體,（一）細胞信號的種類1. 按信號的性質(zhì)分（1）化學信號：通過受體起作用，又稱配體A 可溶性體液因子（激素、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽、細胞生長因子、 細胞因子、細胞代謝產(chǎn)物、藥物和毒物） B 氣體分子C 細胞外基

6、質(zhì)成分和質(zhì)膜結合的部分（如細胞粘附因子）作用方式包括內(nèi)分泌、旁分泌、自分泌及內(nèi)在分泌等,細胞信號轉導的過程,受體：能接受化學信號的細胞膜或細胞內(nèi)蛋白 膜受體（絕大多數(shù)）、核受體、漿受體,（一）細胞信號的種類1. 按信號的性質(zhì)分（2）物理信號：各種射線、光信號、電信號、機械信號可激活細胞內(nèi)的信號通路如：視網(wǎng)膜細胞中的光受體，可以感受光信號并引起相應的細胞信號系統(tǒng)激活。,11,細胞信號轉導的過程,（一）細胞信號的種類

7、2.按信號引起的細胞生物效應分（1）調(diào)節(jié)細胞增殖的信號（2）促進細胞分化的信號（3）促進細胞凋亡的信號（4）調(diào)節(jié)細胞代謝、功能的信號（5）誘發(fā)細胞應激反應的信號,細胞信號轉導的過程,細胞信號轉導的典型過程,配體與細胞膜受體的識別與結合；,跨膜信號傳遞；,細胞內(nèi)蛋白級聯(lián)的信號轉導；,細胞反應；,信號終止。,細胞信號轉導的過程,（二）信號的接受和轉導,（一）信號的接受與轉導： 1、受體： 細胞表面或細胞內(nèi)的一種大分子物質(zhì)

8、（通常是蛋白質(zhì)），能特異性與配體結合并導致細胞的生物反應。 分為膜受體、漿受體和核受體三類膜受體（占大多數(shù)） G蛋白偶聯(lián)受體、酪氨酸蛋白激酶受體、細胞因子受體超家族、絲/蘇氨酸蛋白激酶受體、死亡受體家族、離子通道型受體以及粘附分子等。,,,,,,,,,,,G蛋白偶聯(lián)受體,酪氨酸蛋白激酶,,,細胞信號轉導過程是由細胞內(nèi)一系列信號轉導蛋白的構象、活性或功能變化來實現(xiàn)。,控制信號轉導蛋白活性的方式：1.通過配體調(diào)節(jié)細胞外信號（配

9、體）與受體結合后，可直接激活受體核受體具有轉錄活性，使受體酪氨酸激酶的酶激活，使受體型離子通道開放IP3可激活平滑肌和心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌漿網(wǎng)上Ca2+通道的IP3受體，使Ca2+通道開放cAMP和DAG能分別激活蛋白激酶A和蛋白激酶C,信號轉導蛋白通常具有活性和非活性兩種形式。,2、膜受體介導的信號轉導通路舉例,以GPCR介導的信號轉導通路為例,其配體包括多種激素（如去甲腎上腺素、抗利尿激素、促甲狀腺激素釋放素等）、神經(jīng)遞質(zhì)、趨化因子

10、以及光、氣味等。功能：調(diào)控細胞生長、分化、代謝和組織器官的功能，并可介導多種藥物（腎上腺素受體阻斷劑、組胺拮抗劑、抗膽堿能藥物、阿片制劑等）的作用。,(1)G蛋白耦聯(lián)受體,七次跨膜受體,Gs 激活ACGi 抑制ACGq 激活PLCβG12 激活小G蛋白,G蛋白,腺苷酸環(huán)化酶,（第二信使）,依賴于cAMP的蛋白激酶,,蛋白質(zhì)磷酸化,,L型Ca2+通道磷酸化促進心肌鈣轉運心肌收縮性增強,磷酸化酶激酶磷酸化增加肝臟

11、糖原分解,cAMP反應元件結合蛋白（CREB）磷酸化激活靶基因轉錄,,1)通過Gs,激活腺苷酸環(huán)化酶(AC),引發(fā)cAMP-PKA途徑,核內(nèi),腺苷酸環(huán)化酶信號轉導通路,2)通過Gi，抑制AC活性，導致cAMP水平降低，導致與Gs相反的效應,3)通過Gq蛋白，激活磷脂酶Cβ，產(chǎn)生雙信使DAG和IP3,DAG激活蛋白激酶C（PKC）,6)離子通道途徑直接或間接調(diào)節(jié)離子通道的活性，調(diào)節(jié)神經(jīng)和心血管組織的功能,5)PI-3K-PKB通路調(diào)

12、節(jié)胰島素介導的糖代謝、促進細胞存活、抗凋亡、細胞變形運動,4)G蛋白-其他磷脂酶途徑磷脂酶A2：產(chǎn)生花生四烯酸、前列腺素、白三烯酸和TXA2磷脂酶D：產(chǎn)生磷脂酸和膽堿,（2）酪氨酸蛋白激型受體（3）與PTN連接的受體（4）絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體（5）腫瘤壞死因子（TNF）受體家族（6）離子通道型受體,包括甾體激素受體、甲狀腺素受體、維甲酸受體。 存在于細胞漿和核內(nèi)。當其與配體結合后發(fā)生構象變化，能與核內(nèi)靶基因中的激

13、素反應元件結合，激活或抑制靶基因，調(diào)節(jié)機體的生長、發(fā)育、生殖與參與體內(nèi)的免疫與炎癥反應。,2、膜受體介導的信號轉導通路,3、核受體介導的信號轉導通道,（二）信號對靶蛋白的調(diào)節(jié),1.信號調(diào)節(jié)：（1）配體與信號蛋白結合改變信號蛋白活性（2）配體通過激活受體型蛋白激酶控制信號轉導2.受體的調(diào)節(jié)：（1）受體數(shù)量的調(diào)節(jié)：上調(diào)和下調(diào)（2）受體親和力的調(diào)節(jié)： I、磷酸化和非磷酸化是最重要方式 II、增敏與減敏3.受體后調(diào)節(jié)

14、（1）通過可逆磷酸化快速調(diào)節(jié)靶蛋白的活性（2）通過調(diào)控基因產(chǎn)生較為緩慢的生物效應,絲裂原激活的蛋白激酶家族（MAPK）的激活機制都通過磷酸化的三級酶促級聯(lián)反應,1.通過可逆磷酸化快速調(diào)節(jié)效應蛋白活性,2.通過調(diào)控基因表達產(chǎn)生緩慢生物效應,信號轉導異常的原因和機制,井岡山大學醫(yī)學院,黃 玉 珊,pathophyiology,二、信號轉導異常的發(fā)生環(huán)節(jié),無論是配體、受體或受體后信號轉導通路的任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙都可能會影響到最終效應，使

15、細胞增殖、分化、凋亡、代謝或功能失常，并導致疾病。 以尿崩癥為例 ADHV2 受體位于遠端腎小管或集合管上皮細胞膜上，當ADH與受體結合時 激活Gs AC活性 PKA 使微絲微管磷酸化 促進位于胞漿內(nèi)的水通道蛋白插入集合管上皮細胞管腔側膜 管腔內(nèi)水進入細胞 腎小管腔內(nèi)的尿液濃縮 按逆流倍增機制

16、 尿量減少,,,,,,,,,,,,,ADH分泌減少 中樞性尿崩癥 ADH-V2受體變異 腎小管上皮細胞水通道蛋白（AQP2）異常,集合管上皮細胞對ADH的反應性降低,家族性尿崩癥,,,,,,不同受體介導的信號轉導通路存在交互通話， 并非所有的信號轉導蛋白異常都能導致疾病,尿崩癥的發(fā)生至少可由ADH作用的三個環(huán)節(jié)異常導致：,一、信號轉導異常的原因（一）細胞外信號發(fā)放異常配體過少 胰島素不足——糖尿病

17、 生長激素不足——侏儒癥配體過多 甲狀腺激素過多——甲亢 興奮性神經(jīng)遞質(zhì)過多——神經(jīng)興奮性毒性作用病理性或損傷性刺激,受體數(shù)量減少受體親和力降低受體阻斷型抗體的作用受體功能所需的協(xié)同或輔助因子缺陷受體功能缺陷受體后信號轉導蛋白的缺陷,特定信號轉導過程減弱或中斷,激素抵抗征,,,,（二）受體異常,1、遺傳性受體病（1）受體缺陷導致的疾病雄激素受體缺陷與雄激素抵抗征,原因和機制：AR減少和失

18、活性突變,AIS可分為：,?男性假兩性畸形性分化發(fā)育障礙（睪丸女性化綜合征，尿道下裂，陰莖短?。?特發(fā)性無精癥和少精癥?延髓脊髓性肌萎縮運動神經(jīng)元變性疾病，表現(xiàn)為進行性的延髓和脊髓性的肌無力及肌萎縮,（2）受體轉導過度激活導致的疾病,某些信號轉導蛋白過度表達某些信號轉導蛋白組成型激活突變刺激型抗受體抗體,信號轉導通路過度激活,,如肢端肥大癥和巨人癥,生長激素（GH）是腺垂體分泌的多肽激素，其功能是促進機體的生長。,垂體腺瘤

19、,,Gsα基因突變,,GTP酶活性↓,,Gsα持續(xù)激活,肢端肥大（成人）身材高大（兒童）,分泌生長激素（GH）過多的垂體腺瘤中，有30—40%是由于編碼Gsα的基因突變所致，其特征是Gsα的精氨酸201被半胱氨酸或組氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，這些突變抑制了GTP酶活性，使Gsα處于持續(xù)激活狀態(tài)，cAMP含量增多，垂體細胞生長和分泌功能活躍。,2、自身免疫性受體病,受體抗體產(chǎn)生的原因和機制自身免疫性疾?。?/p>

20、因體內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體而引起的疾病?？故荏w抗體的類型：,刺激型抗體：可模擬信號分子或配體的作用，激活特定的信號轉導通路，使靶細胞功能亢進。 如Graves病（毒性甲狀腺腫）阻斷型抗體：該抗體與受體結合后，可阻斷受體與配體的結合，從而阻斷受體介導的信號轉導通路的效應，導致靶細胞功能低下。 如橋本病、重癥肌無力。,3、繼發(fā)性受體異常,受體數(shù)量的調(diào)節(jié)（配體濃度發(fā)生明顯而持續(xù)性變化） 向下調(diào)節(jié)

21、：受體數(shù)量減少 向上調(diào)節(jié)：受體數(shù)量增多 機制：? 受體合成速度和/或分解速度變化 ? 膜受體介導的內(nèi)吞與受體的再循環(huán) ? 受體的位移或活性部位的暴露 配體與受體之間還存在異源性調(diào)節(jié) 甲狀腺激素可使腎上腺素受體明顯增多 甲亢患者易出現(xiàn)心悸癥狀,當體內(nèi)某種激素/配體劇烈變化時，受體的改變可緩沖激素/配體的變動，以減少有可能導致的代謝紊亂和對細胞的損害。 但過度或長時間刺激，使

22、靶細胞對配體反應性改變，可導致疾病的發(fā)生或促進疾病的發(fā)展；亦可造成長期應用某一藥物時出現(xiàn)藥效減退。,? 脫敏：受體接觸激素/配體一定時間后其功能減退， 對特定配體的反應性減弱。? 高敏：受體接觸激素/配體一定時間后其功能增強， 對特定配體的反應性增強。,霍亂弧菌產(chǎn)生分泌的外毒素（霍亂毒素），有選擇性的催化Gsα亞基上的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性喪失，不能將GT

23、P水解成GDP，從而使Gsα處于不可逆激活狀態(tài),不斷刺激AC生成cAMP,胞漿中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，導致小腸上皮細胞膜蛋白構型改變，大量氯離子和水分子持續(xù)轉運入腸腔 ，引起嚴重腹瀉和脫水。,（三）受體后信號轉導異常,三、與信號轉導異常有關的疾病舉例,（一）腫瘤早期：細胞呈現(xiàn)高增殖、低分化、凋亡減弱等特征。與增殖、分化、凋亡有關的基因發(fā)生改變調(diào)控細胞生長、分化和凋亡信號轉導異常晚期：腫瘤細胞獲得轉移性

24、 控制細胞粘附和運動性的基因發(fā)生變化腫瘤過度增殖的信號轉導1、促細胞增殖的信號轉導過強2、抑制細胞增殖的信號轉導過弱,（一）腫瘤1.促細胞增殖的信號轉導過強（1）生長因子產(chǎn)生增多（自分泌機制）多種腫瘤組織能分泌生長因子（轉化生長因子α,血小板衍生性生長因子，成纖維細胞生長因子等），且細胞上具有相關受體。（2）受體的改變某些生長因子受體表達異常增多（表達量與生長速度相關） 如酪氨酸蛋白激酶受體,表皮、神經(jīng)及血管生

25、長因子受體等突變使受體組成型激活 如多種腫瘤組織中證實有RTK及EGFR的組成型激活突變細胞內(nèi)信號轉導蛋白的改變,細胞內(nèi)信號轉導蛋白的改變?nèi)缧蛋白Ras的基因突變 使Ras自身GTP酶活性下降 造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的過度激活 導致細胞的過度增殖與腫瘤的發(fā)生。,生長抑制因子受體減少、喪失受體后信號轉導通路異常,,,,細胞的生長負調(diào)控機制減弱或喪失,,2.抑制細胞增殖的信號轉導過弱,,

26、,,,Smad2,SARA,Smad2,Smad2,Smad4,Smad4,P300,Fast2,P300,,Smad4,Smad2,Fast2,-P,-P,-P,P15、P21,,,,,,,,Smad6,7,,,,,,,,,細胞膜,胞漿,核膜,Ⅱ,Ⅰ,Ⅱ,Ⅰ,GS,,,,,,,BetalycnEndoglin,（TGF-β）2,TGF-β途徑,,,,,,（—）,具有抑制增殖及激活凋亡的作用,細胞周期素依賴性激酶（CDK4）↓,CDK

27、抑制因子↑,細胞阻于G1期,（二）高血壓心肌肥厚,說明信號轉導在疾病發(fā)展中的作用,高血壓血管的改變：,血管收縮血管平滑肌細胞增殖血管平滑肌細胞肥大結締組織含量增加,血管阻力增加,左心負荷增加,,,,,,細胞外基質(zhì)成分變化,心肌細胞肥大,血管結構改變,心 肌 重 塑,,（二）高血壓心肌肥厚機制,牽拉刺激 直接導致信號轉導、基因表達改變 促進分泌血管活性物質(zhì)、生長因子、細胞因子 激素信號

28、 CA、AngⅡ、ET-1↑ GPCR 細胞增殖局部體液因子 TGF-α，F(xiàn)GF,,,2.激活的信號轉導通路,,,1.促心肌肥厚的信號：,,,細胞膜Na+/H+交換蛋白磷酸化,H+外流增加、Na+內(nèi)流增加,,,,心肌細胞被拉長、膜變形,Na+內(nèi)流↑,,PI-3K,JAK-STAT,⑴,⑵,⑶,⑴激活PLC-PKC通路,,自發(fā)性高血壓大鼠、牽拉心肌細胞,刺激細胞增殖改變基因表達模式,呈現(xiàn)胚胎期特點 β

29、-肌球蛋白基因表達增加8倍,(2)激活MAPK家族信號通路,,(3)細胞內(nèi)鈉、鈣增加,,RNA、蛋白質(zhì)合成增加,,刺激性抗體,,刺激性抗體模擬TSH 的作用促進甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長女性>男性甲亢、甲狀腺彌漫性腫大、突眼,橋本病 (Hashimoto’s thyroditis),阻斷性抗體與TSH受體結合減弱或消除了TSH的作用抑制甲狀腺素分泌甲狀腺功能減退、黏液性水腫,因存在抗n-Ach受體的抗體而引起的自身