幽門螺旋桿菌研究新進展

1、幽門螺旋桿菌研究新進展,,提綱,H. Pylori的介紹H. Pylori的致病機理H. Pylori與相關疾病的關系H. Pylori免疫致病機理H. Pylori 疫苗研制,,1983－Warren和Marshall成功分離H. Pylori1989－Grodwin正式命名為幽門螺桿菌（Helicobecter pylori, H. Pylori）,H. Pylori的生物學、生理學特性,光鏡：Gram(-) S形或弧形桿

2、菌電鏡：單極多鞭毛微需氧菌，5-0%O2、8-12%CO2生長溫度33-42.5℃pH 6.6-8.4,HP的懸滴負染標本 透射電鏡 ×4800,,HP密集地粘附在胃上皮細胞表面超薄切片 透射電鏡 ×8000 Hp：幽門螺桿菌 Ep：胃上皮細胞,,Hp借鞭毛初步粘附于胃粘膜上皮細胞表面掃描電鏡 ×20000 幽門螺桿菌 Ep：胃上皮細胞,,Hp感染年齡分布的類型,,,,,,,H.

3、Pylori的致病機制,H.Pylori的定植運動毒素（毒力因子）引起的粘膜損害宿主的免疫介導的粘膜損傷H.Pylori感染后胃泌素和生長抑素調節(jié)失衡所致胃酸分泌異常,H. Pylori的運動和定植,鞭毛和螺旋狀運動粘附因子血凝素內皮素樣蛋白Lewis血型抗原連接粘附素粘附素脂蛋白胃酸抑制蛋白熱休克蛋白逃避免疫反應緊密附著表面抗原表達,H. Pylori的毒力因子,空泡毒素(vacuolating cytoto

4、xin, VacA)毒素相關蛋白(cytotoxin associating gene protein, CagA)CagA致病島(CagA pathogenicity island)尿毒酶(urease)脂多糖(LPS)Lewis抗原其它：熱休克蛋白、ice因子,空泡毒素,1968年Leunk發(fā)現(xiàn)分子量87kDaVacA基因存在所有HP中，但50％表達VacA蛋白基因結構分型：s1a/m1, s1a/m2, s1b/

5、m1, s1b/m2, s2/m2意義：s1a/m1型菌毒力最大，s1a中89%發(fā)生十二指腸潰瘍；s1b中只有29%。,毒素相關蛋白,1990年Cover發(fā)現(xiàn)分子量128kDaCagA基因僅存在于60％－70％的H.Pylori中CagA意義：H.pylori分型（I型、II型）,CagA致病島（PAI）,致病島的概念1997年Censini等提出CagA致病島是H. Pylori環(huán)狀基因組中編碼大約40種蛋白質的40kb長

6、的異質DNA插入順序，來源不明CagA基因是其中一部分意義：CagA和CagA致病島陽性菌株毒性更大，產生IL-8,H. Pylori感染與慢性胃炎和胃潰瘍形成,H. Pylori致病因子機體的炎癥反應細菌定植中性粒細胞等炎性細胞浸潤菌體抗原吞噬過程釋放出溶菌酶及氧自由基尿素酶細胞因子釋放增多（尤其IL-8）過氧化酶啟動細胞和體液免疫反應細胞毒素尿金屬蛋白酶乙醇脫氫酶維生素C等抗氧

7、化劑減少、上皮細胞完整性破壞、細胞凋亡增加、胃粘膜自身修復功能降低慢性胃粘膜炎癥及胃潰瘍形成,,,,,H.Pylori和十二指腸潰瘍,發(fā)病機制胃上皮化生學說胃泌素－胃酸學說介質沖洗學說免疫損傷學說,H. Pylori感染和十二指腸潰瘍,H. Pylori感染 D/G細胞功能改變？遺傳易感性↑壁細胞總體增加B型慢性胃竇炎 ↑ 胃泌素 胃酸分泌量H. Pylori的遷移

8、十二指腸粘膜胃上皮化生十二指腸球炎十二指腸球潰瘍,,,,,,,,,,,,H.Pylori感染和胃癌的關系,胃癌的發(fā)生非單一因素慢性胃炎－萎縮性胃炎－腸化生－不典型增生－胃癌H.Pylori感染人群發(fā)生胃癌的危險性高出4倍I型感染者發(fā)展成慢性萎縮性胃炎和胃癌的危險性高出II型者2倍,H.Pylori感染和胃癌的關系,尿素酶空泡毒素中性粒細胞和單核細胞產物NO,H. Pylori感染和胃癌的關系,

9、淺表性胃炎正常胃粘膜基因損傷H. Pylori感染彌漫性胃癌萎縮性胃炎環(huán)境因素胃粘膜腸上皮化生 高CagA+-HP滴度宿主因素 的H.pylori菌株感染腸型早期胃癌進展期胃癌,,,,,,,,,,,H. Pylori感染、胃酸分泌狀態(tài)、

10、感染時的營養(yǎng)對感染結局的影響,Cag++營養(yǎng)不良/感染＝慢性胃炎或胃癌Cag++壁細胞總體增加＝十二指腸球潰瘍Cag－+壁細胞總體增加＝十二指腸球潰瘍Cag++正常壁細胞總體＝十二指腸球潰瘍Cag++低胃酸分泌狀態(tài)＝慢性胃炎或胃癌Cag－+低胃酸分泌＝慢性胃炎,,,H.Pylori感染的腸外表現(xiàn),冠狀動脈粥樣硬化性心臟病功能性血管病皮膚病自身免疫病,與H. Pylori感染有關的胃腸外疾病,,H.Pylo

11、ri感染時機體的免疫應答,非特異性的宿主免疫反應中性粒細胞應答單核肥大細胞應答NK細胞應答CD44表達特異性宿主免疫反應特異性T細胞作用特異性B細胞反應,正常胃腸道的免疫系統(tǒng),抗原第一次入腸道→集合淋巴結(Peyer patches) →激活T細胞、淋巴母細胞→分布至胃腸道粘膜以及胃腸道外粘膜組織抗原第二次入腸道→產生免疫反應,正常胃腸道的免疫系統(tǒng),TH細胞（CD4＋）TH1型分泌IFNγ，IL-2，TNF-β促進

12、細胞免疫，提高機體對腫瘤及細胞內感染病原菌的免疫反應急性炎癥及遲發(fā)性變態(tài)反應TH2型分泌IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13促進B細胞發(fā)育以及增強體液免疫反應速發(fā)性變態(tài)反應以及分泌性免疫反應,中性粒細胞應答,組織病理學顯示H.Pylori感染有較強的中性粒細胞反應直接刺激：H.Pylori代謝產物LPS、H.Pylori-NAP間接刺激：IL-8結果：中性粒細胞跨上皮游走

13、 氧化產物釋放 黏附 導致血管壁損傷和蛋白質滲漏,單核細胞,胃竇粘膜單核細胞浸潤密度與H.pylori的定植密度相關參與特異性免疫的抗原呈遞分泌TNF-α, IL-6, IL-1β，有廣泛的前炎癥反應作用，參與中性粒細胞的聚集和激活,肥大細胞,啟動炎癥并參與調節(jié)類胰蛋白酶、TNF-α、PAF、IL-8趨化中性粒細胞組胺、PGD2、白三烯產生血管擴張，增強血管通透性，并產生水腫蛋白酶促進上皮細胞有絲

14、分裂，組胺刺激成纖維細胞和上皮細胞分裂增生,粘附分子,CD44及其變異分子介導T細胞和巨噬細胞的粘附和活化CD44的表達和腫瘤的發(fā)生轉移及預后密切相關,特異性T細胞的作用,T細胞增生尿素酶、HSP60、P25導致固有層淋巴細胞主要是CD4＋↑→細胞IFN-γ、可溶性IL-2RTH1、TH2反應不平衡T細胞增生和胃炎活動度以及細菌定植正相關T細胞介導潰瘍T細胞和MALT淋巴瘤,特異的B細胞反應,IgA和H.Pylori感染I

15、gG、IgM和H.Pylori感染,IgA和H.Pylori感染,所有HP相關胃炎胃粘膜都有H.Pylori特異性IgA大多數(shù)特異性IgA為非分泌性IgAIgA不能清除H.Pylori感染，但能限制對粘膜損傷,IgM、IgG和H.Pylori感染,IgG多見，IgM少見IgG滴度和胃體胃炎活動性炎癥程度密切相關IgG、IgA和H.Pylori產生抗原抗體復合物損傷上皮細胞,H. Pylori相關性胃炎發(fā)病機制,,H.Pylori