抗凝藥物治療的評估與監(jiān)測

1、抗凝藥物治療的評估與監(jiān)測,王旭鋒,哪些病人治療涉及抗凝？,房顫ACS腦梗塞DICVTE: DVT、PTECRRT血流動力學檢測技術圍手術期抗凝藥物的調整……,重癥患者治療的新模式,“監(jiān)測---治療---監(jiān)測---治療”滴定性的目標性治療 通過連續(xù)性的監(jiān)測患者對治療的反應性，不斷調整治療方案，以達到治療目標,抗凝的目標性治療,評估：需不需要抗凝治療？ 有無禁忌癥？抗凝治療的實

2、施 應用時機 選擇藥物及劑量 監(jiān)測治療效果：臨床及實驗室指標 有無治療并發(fā)癥調整治療 ：動態(tài)連續(xù)治療目標,,Who When : timingWhich What dose,How ?,,,,危重病人抗凝治療評估與實施,內(nèi)皮損傷誘發(fā)血栓形成示意圖,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

3、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,膠原,組織因子,,凝血酶IIa,血小板激活,凝血酶原II,,,,,,,,ADP,TXA2,凝血瀑布,,,血栓,,,纖維蛋白原,纖維蛋白,,,血小板聚集,,,,,Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428,,血小板無法修復大損傷,血小板體積小，凝聚速度慢血小板聚集早期是牢固的，之后變

4、得疏松不穩(wěn)定血小板為凝血因子提供反應平臺 初步止血 繼發(fā)凝血,,,,抗凝血藥的種類,間接凝血酶和間接Xa因子抑制劑：普通肝素　 與抗凝血酶結合低分子肝素，磺達肝葵鈉直接凝血酶和直接Xa因子抑制劑：利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班、奧米沙班水蛭素、比伐盧定阿加曲班（諾保思泰）維生素K抑制劑華法林,肝素,起效快，抗凝作用強需要嚴格監(jiān)測凝血指標主要副作用：出血（約

5、5-20%） 肝素誘發(fā)血小板減少綜合癥（HIT）（約5-10%）監(jiān)測指標激活的部分凝血活酶時間（APTT）:延長1.5~2.5倍活化凝血時間（ACT）：在體外循環(huán)中360-450’抗凝血酶（AT：A）BPC,,,根據(jù)APTT結果調整靜脈肝素劑量的方法,最初24h每4-6h測定，達到穩(wěn)定水平后，每天測定,過量可用魚精蛋白中和,低分子肝素（LMWH）,按體重給藥一般不需要檢測APTT和調整劑量

6、 過度肥胖 孕婦 出血風險高 腎功能不全（Ccr＜30ml/min) 用量大5~7天內(nèi)無需監(jiān)測BPC,,檢測血漿抗Xa因子活性(0.5-1.5U/ml),,口服抗凝劑,華法林 需要長期抗凝治療患者的最常用藥物，包括VTE的預防、房顫血栓栓塞的預防、瓣膜病、人工瓣膜置換術和心腔內(nèi)血栓形成等血漿凝血酶原時間（PT）：正常對照的1.5~2.5倍國際標準化比率（

7、INR）：2.0~3.0達到治療水平前，每日測定INR ；其后2周每周監(jiān)測2～3次，若行長期治療，約每4周測定INR作用能被vitk1拮抗,直接凝血酶抑制劑（DTI）,不但滅活血液中游離狀態(tài)的凝血酶，還能夠滅活與纖維蛋白結合了的凝血酶。 不與血漿蛋白結合，血漿蛋白的種類、濃度不影響他的活性，抗凝效果不會因患者的不同發(fā)生變化，對凝血功能監(jiān)測要求不高不會引起血小板減少是目前治療HIT的首選藥物,幾種抗凝劑特性比較,肝素

8、LMWH 阿加曲班 水蛭素 抑制凝血酶 間接 間接 直接 直接分子量約 12000 500 509 700結合速度 快 慢 快

9、 慢結合方式 不可逆 不可逆 可逆 不可逆作用強度 +++ ＋ ++ ++劑量反應曲線 很快 緩慢 緩慢 緩慢半衰期 受量影響 110分

10、 15-30分 ?抑制栓中凝血酶 0 0 +++ ±抗栓作用 ++ + +++ +++ 出血傾向 +++

11、 + + +++,,,,血栓與止血學 2007,DVT及PTE的抗凝治療,,DVT預防,靜脈血液瘀滯靜脈系統(tǒng)內(nèi)皮損傷血液高凝狀態(tài) 高齡、既往DVT 病史或DVT 家族史、惡性腫瘤、嚴重創(chuàng)傷、膿毒癥、急性生理和慢性健康評分?Ⅱ（APACHE?Ⅱ）>12分、手術（尤其急診手術）、轉入ICU 前住院時間長、制動、機械通氣、留置中心靜脈（尤其股靜脈）導

12、管、血液凈化治療、使用肌松和鎮(zhèn)靜藥物、應用縮血管藥物、輸注血小板和血栓預防失敗,強調預防！,,一般預防機械預防藥物預防,,DVT預防,對于存在高出血風險的ICU 病人，應采用機械方法預防DVT（推薦級別：1B）一旦高出血風險降低，應開始藥物預防或聯(lián)合機械預防方法（推薦級別：1C）對于存在中度DVT 風險并除外高出血風險的ICU 病人，應采用LMWH 或UFH 預防（推薦級別：1A ）對于存在DVT 高風險的ICU

13、 病人，宜采用LMWH預防（推薦級別：2B）在應用UFH 的過程中發(fā)生不能解釋的血小板計數(shù)下降>50%時，應該考慮病人是否發(fā)生HIT。如是，應停止應用UFH。如果必須應用抗凝的病人，可以應用非肝素制劑如達那肝素、重組水蛭素和阿加曲班 華法林是是DVT 長期抗凝治療的主要藥物，不用于ICU 病人急性期DVT的預防。,ICU病人深靜脈血栓形成預防指南-2009,DVT預防,Critically Ill PatientsIn c

14、ritically ill patients, we suggest against routine ultrasound screening for DVT(Grade 2C) .For critically ill patients, we suggest using LMWH or LDUH thromboprophylaxis over no prophylaxis(Grade 2C) .For critically i

15、ll patients who are bleeding, or are at high risk for major bleeding, we suggest mechanical thromboprophylaxis with GCS(Grade 2C) or IPC(Grade 2C) until the bleeding risk decreases, rather than no mechanical thromboproph

16、ylaxis. When bleeding risk decreases, we suggest that pharmacologic thromboprophylaxis be substituted for mechanical thromboprophylaxis(Grade 2C) .,DVT抗凝治療,抗凝治療是最基本的治療手段適應證： （1）臨床表現(xiàn)和實驗室檢查一旦懷疑 VTE，應立即使用肝素抗凝治療，而不能待確定診斷

17、 （2）已確診的靜脈血栓形成禁忌證：嚴重出血素質、嚴重肝腎功能不全、惡性高血壓、兩周內(nèi)曾行大手術尤其顱內(nèi)或眼科手術、近 2～3 個月曾發(fā)生腦出血及高度過敏的人起始應用UFH 或LMWH，序貫華法林3～6 個月，并須根據(jù)國際標準化比值（INR）調節(jié)華法林的劑量,DVT抗凝治療,抗凝治療的療程對有癥狀的小腿 DVT， 療程 6～12 周左右由于術后或某些內(nèi)科疾病， 導致的下肢近端 DVT，在危險因素去除后再繼續(xù)抗凝 3～

18、6 個月沒有明確原因的（特發(fā)性）DVT，療程需 6 個月或更長復發(fā)性 DVT， 或危險因素持續(xù)存在如惡性腫瘤、 易栓癥、 抗心磷脂酶抗體綜合征或Ⅴ因子缺乏、慢性栓塞性肺動脈高壓、深靜脈血栓后綜合征、下腔靜脈濾器置放后均應終身抗凝,PTE的治療流程,溶栓期間勿同時抗凝。溶栓治療結束后，監(jiān)測APTT，當其低于正常值2倍，應重新開始規(guī)范抗凝治療,確診PTE,抗凝禁忌,無抗凝禁忌,抗凝治療,是否血流動力學不穩(wěn)定,液體治療、升壓,溶栓禁忌

19、,考慮外科手術,無溶栓禁忌,溶栓治療,心臟超聲顯示右心功能不全,下腔靜脈濾器,抗凝治療安全時，予抗凝并考慮解除濾器,,,,,,,,,,,,,是,否,,,,,,,,考慮,PTE的抗凝治療,適應證： 不伴肺動脈高壓及血流動力學障礙的急性 PTE 和非近端肢體 DVT，對于臨床或實驗室檢查高度疑診 PTE 而尚無確診者，或已經(jīng)確診 DVT 但尚未治療者，如無抗凝治療禁忌證，均應立即開始抗凝治療，同時進行下一步的確診檢查禁忌證

20、： 活動性岀血、凝血機制障礙、血小板減少、嚴重的未控制的高血壓、嚴重肝腎功能不全及近期手術史、妊娠頭 3 個月以及產(chǎn)前 6 周、亞急性細菌性心內(nèi)膜炎、心包滲出、動脈瘤 當確診有急性PTE 時，上述情況大多數(shù)屬于相對禁忌證,VTE肝素抗凝劑量,,DIC的抗凝治療,,DIC,來自或引發(fā)微血管損傷，嚴重時將導致器官衰竭對凝血的影響是從高凝開始，持續(xù)的高凝造成凝血物質耗竭，發(fā)生血液低凝被稱作“消耗性凝血病”實驗室指標：

21、 凝血因子減少：BPC、Fig、出凝血時間 繼發(fā)纖溶：FDP、D 二聚體、3P實驗,DIC的治療,去除病因及誘因---最根本有效的治療抗凝治療---阻斷病理過程補充被消耗的凝血物質：血小板、新鮮冰凍血漿、冷沉淀、凝血酶原復合物、纖維蛋白原DIC時存在纖溶亢進的證據(jù)，但不主張進行抗纖溶的治療，因為與大量產(chǎn)生的纖維蛋白血栓相比，患者的纖溶能力實際上不足臟器功能支持評估實驗室指標并調整治療方案,DIC抗凝治療,原則：

22、早期應用，療程足肝素仍是首選近年主張低劑量：成人6000-12000U/d，約300-600U/h，連續(xù)靜滴，直至DIC完全控制常規(guī)檢測APTT，維持其在正常對照1.5-2.5倍每8h復查實驗室指標，評估療效并調整治療方案,DIC results in microvascular thrombosis, hypoperfusion, and subsequent multiple organ failure and de

23、ath,,彌散性血管內(nèi)凝血診斷與治療中國專家共識(2012年版) 中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組2011 SISET 意大利彌散性血管內(nèi)凝血診斷和治療指南 意大利血瘀血栓學會(SISET, Italian Society for Haemostasis and Thrombosis)2009 BCSH 彌散性血管內(nèi)凝血的診斷和治療指南 英國血液學標準委員會(BCSH, British

24、Committee for Standards in Haematology)2009 日本彌散性血管內(nèi)凝血治療專家共識 2001 ISTH 科學與標準委員會通信：對彌散性血管內(nèi)凝血的定義、臨床與實驗室標準及評分系統(tǒng)的意見 國際血栓與止血學會(ISTH,International Society on Thrombosis and Haemostasis),ISTH評分,,,,,,DIC抗凝治療,在血栓形成為

25、主要矛盾的DIC患者，如動脈或靜脈血栓形成，末端缺血所致的暴發(fā)性紫癜或皮膚血管梗死等應使用治療劑量肝素在血栓與出血危險共存的患者，應連續(xù)輸注UFH 10U/kg.h在重癥或無出血的DIC患者，推薦使用預防劑量的UFH或LMWH，以預防靜脈血栓形成,Diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation: Guidelines of the Italian

26、 Society for Haemostasis and Thrombosis (SISET),In patients with DIC we do not suggest the use of unfractionated heparin (UFH) except for thromboembolic prophylaxis in patients at high risk who do not have active bleedin

27、g (grade D)In patients with DIC we do not suggest the use of low-molecularweight heparin (LMWH) except for thromboembolic prophylaxis in patients at high risk who do not have active bleeding (grade D),DIC抗凝治療,DIC抗凝治療,D

28、IC的抗凝治療應在處理基礎疾病的前提下，與凝血因子補充同步進行臨床上常用的抗凝藥物為肝素，主要包括普通肝素和低分子量肝素，一般連用3～5 d。適應證：DIC早期(高凝期)血小板及凝血因子呈進行性下降，微血管栓塞表現(xiàn)(如器官功能衰竭)明顯者消耗性低凝期但病因短期內(nèi)不能去除者，在補充凝血因子情況下使用除外原發(fā)病因素，頑固性休克不能糾正者禁忌證：手術后或損傷創(chuàng)面未經(jīng)良好止血者近期有嚴重的活動性出血蛇毒所致DIC嚴重凝血因

29、子缺乏及明顯纖溶亢進者,DIC抗凝,出血,,血栓形成,小劑量肝素 （ 5-10U/kg.h）,,,高凝,,CRRT的抗凝,,CRRT抗凝策略,評估無出血風險有出血風險高出血風險,策略 監(jiān)測全身抗凝：肝素/低分子肝素局部抗凝 肝素/魚精蛋白 枸櫞酸/鈣劑 無抗凝,,,,,,,,,,全身抗凝,普通肝素 CVVH: 負荷劑量 1000～

30、3000IU 靜注，維持劑量 5～15IU/kg.h 血液灌流： 負荷劑量 3000～6000IU 靜注，維持劑量 10～20IU/kg.h 每 4～6h 監(jiān)測 APTT，據(jù)此調整普通肝素用量 一般將APTT 維持在正常值的 2倍左右低分子肝素 首次5～25IU/kg，持續(xù)靜脈維持量5～10IU/kg.h，有條件檢測抗 X a 活性，需維持在 0.25-0.35IU/ml,局部抗凝,

31、普通肝素法 在濾器前持續(xù)輸注普通肝素，并在濾器后以 1 mg魚精蛋白比 100～130 U 普通肝素的比例持續(xù)輸注魚精蛋白中和肝素，并根據(jù) ACT 監(jiān)測調整用量檸檬酸鹽法 一般采用檸檬酸三鈉溶液，以 40～60 mmol/h 濾器前輸入，同時在濾器后補充氯化鈣或葡萄糖酸鈣溶液， 根據(jù)濾器后血液的離子鈣濃度監(jiān)測決定鈣溶液用量， 將濾器后離子鈣濃度保持在 0.3～0.4mmol/L，血清離子鈣維持于0

32、.9～1.2mmol/L,,體外抗凝，出血風險更少生物相容性好無肝素相關性白細胞、血小板降低,頑固性低氧血癥和肝損害不易應用,無抗凝,采用下述措施減少管路內(nèi)凝血 預沖液加入 5000～20000 單位的肝素治療過程中，以生理鹽水沖管路，每 1h 一次，每次 100ml，但應注意無菌操作，防止外源性感染減少血泵停止時間和次數(shù)盡可能避免管路中進入空氣保證充足的血流量，盡量避免抽吸現(xiàn)象的發(fā)生提高血流速度（200～300ml

33、/min）盡可能選用生物相容性好的濾膜,圍手術期抗凝藥物應用,術前：若非急診手術，多數(shù)患者一般術前5 d停用華法林血栓栓塞風險較低---可不采用肝素橋接，停藥后術前INR可恢復到接近正常范圍(INR1.5但患者需要及早手術，可予患者口服小劑量(1～2 mg)維生素K，使INR盡快恢復正常術后：根據(jù)手術出血的情況，在術后12～24 h重新開始肝素抗凝治療，出血風險高的手術，可延遲到術后48-72 h再重新開始抗凝治療，并重新開始華