慢性粒細胞白血病2016

1、慢性粒細胞白血病2016NCCN指南更新,發(fā) 病 率,占成人白血病的15%，全球發(fā)病率是1/10萬人。我國的發(fā)病率為0.39-0.55/10萬人，本病可見于各年齡組，我國CML的患者較西方更為年輕化，西方國家的中位發(fā)病年齡是67歲，國內的幾個地區(qū)的流行病調查顯示CML的中位發(fā)病年齡是45-50歲。男性高于女性，男女之比為3：2。在酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）靶向治療之前，中位生存期為 5-7 年。,,bcr-abl1-陽性（CML患者骨

2、髓細胞遺傳學、FISH、或QPCR證實）是CML NCCN指南的焦點。bcr-abl1-陰性不是慢性粒細胞白血病?；颊邲]有明確骨髓增殖性腫瘤（MPN；真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥和原發(fā)性骨髓纖維化），但具有慢性粒細胞白血病臨床特征，但沒有BCR-ABL1，可叫做“Ph陰性”或“非典型CML”，這些患者預后比bcr-abl1-陽性cml差。,治 療,,慢性期CML初始治療伊馬替尼（400 mg每天一次）仍為推薦的一線治療（1類

3、）對新診斷患者的CP-CML。根據(jù)FDA最近批準的尼洛替尼（300 mg每天兩次）和達沙替尼（100 mg每天一次），指南還包括尼羅替尼或達沙替尼作為一線治療方案（1類）在新診斷的患者。這個建議是基于長期的隨機試驗的數(shù)據(jù)表明，達沙替尼和尼洛替尼與伊馬替尼相比，在特定的時間點上有更優(yōu)的細胞遺傳學和分子反應率和更低的疾病進展率。enestnd 和DASISION的初步數(shù)據(jù)和研究還表明，中和高風險的患者可能優(yōu)先受益于達沙替尼或尼洛替尼，因為他

4、們在這些患者中和降低的的疾病進展的風險相關。在一般情況下，選擇一線治療取決于風險評分，醫(yī)師的經驗，患者年齡、耐受治療的能力，及并發(fā)癥。由于達沙替尼和尼洛替尼在前期很好的療效，其潛在毒性的差異可能有助于第二代TKI在伊馬替尼后的治療選擇。例如，尼洛替尼的可在肺疾病史或患胸腔積液的風險患者首選。另外，達沙替尼可能優(yōu)先在有心律失常、心臟病、胰腺炎、或高血糖病史的患者使用。最近數(shù)據(jù)顯示在新診斷的患者給予尼洛替尼和達沙替尼療效優(yōu)于高劑量伊馬替尼，

5、目前不推薦高劑量伊馬替尼作為新診斷的CML患者的初始治療。NCCN成員機構認為干擾素不再作為新診斷的CML患者的初始治療。,,,異體HCT是慢性粒細胞白血病患者的一個潛在的根治方法，但TKI治療優(yōu)異的結果挑戰(zhàn)了異體HCT作為一線治療的地位。異體HCT的廣泛應用因為由供體的可用性與在老年患者的高毒性作用而受限，限制在許多中心年小于65歲。供體來源的不斷進步（如無關供者臍血），更精確的無關供體HLA配型，和毒性更小的方案，擴大了同種異基因H

6、CT的應用。,,,IRIS長期隨訪：預計8年無事件生存率（EFS），F(xiàn)FP和OS分別為81%， 92%、85%，主要分子學反應（MMR）率從6個月的24%提高到12個月的39%，和8年隨訪最佳MMR率86%。然而，由于在一年的研究中，干擾素α對伊馬替尼的交叉率很高（90%），對伊馬替尼治療的生存獲益在IRIS中不能顯示。,,,,在新診斷的患者，早期高劑量伊馬替尼比標準劑量伊馬替尼誘導更高更快的CCyR和MMR ，但在12個月沒有明顯差異

7、。在目前任何研究中伊馬替尼800毫克已被證明并沒有比標準劑量有更低的疾病進展率。高劑量伊馬替尼與停藥、減量等相關，由于 3或4級不良反應。然而，數(shù)據(jù)顯示能耐受高劑量伊馬替尼的患者比那些接受標準劑量伊馬替尼的患者能達到更好的反應率。,,,,,,細胞遺傳學監(jiān)測是應用最為廣泛的慢性粒細胞白血病患者監(jiān)測反應的技術。常規(guī)的骨髓細胞遺傳學Ph陽性分裂象是監(jiān)測CML細胞遺傳學反應標準，臨床試驗及反應分析通常是基于常規(guī)骨髓細胞遺傳學。它是廣泛使用的和可

8、靠的。然而，如果只檢查20個分裂象的話靈敏度約為5%。如果常規(guī)骨髓細胞遺傳學沒有可分析的分裂象，細胞遺傳學反應可以通過更靈敏的技術如FISH進一步評估。無論是外周血或骨髓的QPCR應該在TKI治療前做，以建立量化的BCR-ABL1 mRNA轉錄本的基線。BCR-ABL1mRNA轉錄本通常在達到CCyR后仍可檢測到。因此，QPCR檢測是唯一的能夠在患者達到CCyR監(jiān)測反應的工具。在QPCR分析，結果表示為BCR-ABL1轉錄本數(shù)目和對照

9、基因轉錄本數(shù)目的比率。,,,,,,,,CCyR（或BCR-ABL1轉錄≤1%）是在12個月及以后的最佳反應。在一個483例CP-CML患者的分析，法爾基等人報道，更深的分子反應在18個月內與生存相關的獲益無關。此外，持續(xù)MR4.5也與降低轉化風險無關。,,,,伊馬替尼（600 mg每天一次），達沙替尼（140 mg每天一次）或尼洛替尼（400 mg每天兩次）或博舒替尼（500 mg每天一次）均是對于新發(fā)AP-CML患者合適的選擇。異基因

10、HCT可以基于TKI治療反應給與考慮。Omacetaxine是一種耐藥和/或不能耐受兩個或兩個以上TKIs治療的患者選擇。,,,,,,,,,,,,,,2011年，歐洲的治療和預后研究評分（EUTOS）（僅基于在嗜堿性粒細胞在血液的百分比和脾臟大?。╅_發(fā)和它的預測性在2060例患者伊馬替尼一線的聯(lián)合化療治療研究證實。在這項研究中， EUTOS評分優(yōu)于Sokal和Hasford評分預測在18個月達到CCyR概率和5年PFS。然而， EUTO

11、S評分的預測價值還未被其他研究者的后續(xù)研究證實。,,,,,,在2002十二月，根據(jù)IRIS的結果，伊馬替尼被批準用于治療慢性粒細胞白血病一線治療。,,伊馬替尼一般耐受性良好。經常報告的3級或4級血液學毒性包括中性粒細胞減少和血小板減少。最常見的非血液不良反應包括胃腸道紊亂，水腫，皮疹和肌肉骨骼的不適，但這些都不會導致停止治療。皮膚色素減退也報道是伊馬替尼的良性副作用，停藥或減量后是可逆的。在最近的一份報告，慢性疲勞（與肌肉骨骼疼痛和肌肉

12、痙攣的最相關的）也會影響生活質量。低磷血癥和骨密度的降低已在一小部分患者出現(xiàn)。在最近的試驗，伊馬替尼長期治療與充血性心力衰竭（CHF）和心臟毒性有關。MD Anderson癌癥中心伊馬替尼治療的1276例最近的分析，中位隨訪47個月，22例（1.7%）患者在伊馬替尼治療期間有慢性充血性心力衰竭。在這些患者中，13例接受治療前心臟毒性藥物。作者的結論是接受伊馬替尼的患者出現(xiàn)慢性充血性心力衰竭患是罕見的，其發(fā)病率是類似的那些發(fā)生在一般人群中

13、。既往心臟病史的患者應仔細監(jiān)測。積極的藥物治療被推薦用于有癥狀的患者，心電圖（ECG）應考慮應用于同時應用QT間期延長藥物的患者。,,,,,尼洛替尼是一種選擇性高的BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制劑，比伊馬替尼更有效（伊馬替尼耐藥細胞株有20–50倍有效性，伊馬替尼敏感細胞株3–7倍的有效性）。基于ENESTND試驗結果，F(xiàn)DA 2010六月批準尼洛替尼（300 mg每天兩次）在新診斷Ph+ CP-CML成年患者的一線治療。,,尼洛替尼

14、是很少出現(xiàn)體液潴留、水腫，或肌肉痙攣。中性粒細胞減少和血小板減少（3-4級）僅在29%的CP-CML患者報道。3級或4脂肪酶和膽紅素升高、低磷血癥、高血糖分別在17%，8%，16%和12%的CP-CML患者中觀察到。既往胰腺炎患者血清脂肪酶升高的風險更大。然而，這些異常是短暫的，無臨床癥狀。QT間期延長是一種非血液學不良反應。尼洛替尼的標簽包含一個關于QT間期延長的風險的黑框警告，心源性猝死的接受尼羅替尼患者已報道。電解質異常應在尼洛替

15、尼開始治療之前矯正，應定期監(jiān)測。QT間期延長的藥物應避免。應描記心電圖監(jiān)測QT間期在治療前，尼洛替尼治療后的每7天，以及任何劑量調整時候。尼洛替尼可能與血管不良事件風險增加相關，包括外周動脈閉塞性疾?。≒AOD）。應該尼洛替尼治療前評估患者的預先存在的PAOD和血管危險因素。如果存在PAOD，尼洛替尼應永久停用。,,,,,,達沙替尼是一種有效的、可口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑，同時抑制ABL1和 SRC家族激酶。達沙替尼能同時結合激活和

16、非激活的ABL1激酶結構域的構象。因此，達沙替尼對幾乎所有的伊馬替尼耐藥BCR-ABL1突變有效，除了T315I。,,達沙替尼毒性耐受性好。非血液學不良反應是輕度至中度和血細胞減少，通過劑量調整可控。在QT間期延長藥物的患者應考慮心電圖。達沙替尼，和顯著但可逆性血小板聚集相關，可能會導致一些患者出血。胸腔積液是達沙替尼的不良反應。既往心臟病史的患者，高血壓患者，以及那些接受每日兩次給藥達沙替尼70毫克患胸腔積液的風險增加?？赡嫘苑蝿用}高

17、壓已作為一種罕見但嚴重的副作用，如果肺動脈高壓證實，達沙替尼應永久停用。推薦起始劑量達沙替尼100毫克每日一次治療CP-CML和140毫克每日一次治療AP-CML或BP-CML。然而，最小有效劑量尚未在隨機臨床試驗確定。病例報告和回顧性分析的數(shù)據(jù)表明，低劑量達沙替尼可能具有與標準劑量類似的療效。,,,,伊馬替尼、達沙替尼和尼洛替尼，已被證實動物研究中有致畸和引起胚胎或胎兒毒性。派伊和同事報道180婦女在懷孕期間暴露于伊馬替尼，10%流產

18、。高危患者建議咨詢產科醫(yī)生。保存生育能力應在TKI治療開始之前與所有育齡患者討論。,,,,,,,,,,,最常見的非血液學毒性不良反應為皮疹（34%）、皮膚干燥（32%）、腹痛（22%）。血小板減少（37%），中性粒細胞減少（19%），貧血（13%）是最常見的3-4級的血液學毒性。臨床胰腺炎導致治療中止已在使用ponatinib治療的患者報告。推薦血清脂肪酶的常規(guī)監(jiān)測（前2個月每2周，然后每月一次或根據(jù)臨床指征）?？赡苄枰獎┝繙p少或中斷。

19、血小板減少，中性粒細胞減少，和胰腺炎患者早期治療典型報道進行劑量調整管理。肝毒性，肝功能衰竭，死亡已在使用ponatinib治療的患者有罕見報道。心血管事件發(fā)生在有或無心血管疾病的危險因素（如高血壓、糖尿病、心肌缺血、或高脂血癥史）的患者。心血管危險因素（如糖尿病、高血壓、高脂血癥、吸煙、使用雌激素）應在ponatinib治療前識別和控制。應監(jiān)測患者的血栓栓塞和血管閉塞的證據(jù)。如出現(xiàn)新的血管閉塞和或惡化的心臟衰竭ponatinib應立即

20、中斷或停止。有心血管危險因素的患者應請心臟病專家會診。,,推薦的初始劑量為45毫克每日一次ponatinib。ponatinib的劑量強度與不良事件風險增加顯著相關，因此，劑量調整為不良事件的管理是必要的。在分析評估調整ponatinib劑量和劑量強度對者臨床療效的影響的PACE研究中，劑量強度是12個月時 MCyR的顯著預測因子。然而顯著反應在低劑量組觀察到了。估計MCyR率大約75%45毫克，60%30毫克，和30%15毫克。因此，

21、初始劑量為30毫克可能是一種更為安全有效的心血管危險因素的患者的劑量。在初始劑量低于45毫克的ponatinib安全性和有效性的正在一個隨機臨床試驗評估。,,,,,,,,,,,,大量研究證實，TKI治療早期（3、6 和12 個月）的細胞遺傳學或分子學反應程度與患者遠期的無疾病進展生存（PFS）和總生存（OS）有顯著相關性：治療3 個月時能否達到國際標準化BCR-ABL（BCR-ABLIS）<10%被證實為早期識別預后不良患者的獨立