糖皮質激素中英對照

1、第二十四章 糖皮質激素,GLUCOCORTICOIDS,,掌握： 糖皮質激素的藥理作用、抗炎作用特點和基本機制；抗炎作用與抗免疫作用的二重性；臨床應用、不良反應熟悉： 糖皮質激素的體內過程、禁忌癥、用法,一、腎上腺皮質激素分類 (adrenocortical hormones)-甾體類化合物,鹽皮質激素—球狀帶分泌 （醛固酮；去氧皮質酮等） 腎 外糖皮質激素—束狀帶分泌 上 （氫化可的松；可的松等

2、） 腺性激素—網狀帶分泌 皮 （雄激素；少量雌激素） 質 內,,二、化學結構及構效關系,基本結構為甾核 C3的酮基 C4-5的雙鍵 C20的羰基,腎上腺皮質激素基本結構及維持生理功能必需基團,鹽皮質激素化學結構,C17上無-OH，C11上無O或有O與C18相聯(lián),糖皮質激素化學結構,C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的為雙鍵抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱,,,,,,,,,,,,

3、,,,,,,C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強、水鹽代謝作用更弱,三、生理作用,糖代謝升高血糖（糖原合成） 蛋白質代謝負氮平衡（淋巴和皮膚等組織蛋白質分解增加，合成抑制） 脂肪代謝促進分解，抑制合成 --- 血膽固醇，脂肪重新分布,,,水電解質代謝潴鈉排鉀；利尿；低血鈣核酸代謝誘導特殊mRNA合成 --- 轉錄一種抑制細胞膜轉運功能的蛋白質 --- 抑制細胞對葡萄糖、氨基酸等物質的攝取,四、藥理作

4、用,1. 允許作用 (permissive action) 糖皮質激素對有些組織細胞無直接效應，但可給其他激素作用的發(fā)揮創(chuàng)造有利條件,2. 抗炎作用,對抗各種原因所致炎癥（物理、化學、生物、免疫等）炎癥初期紅、腫、熱、痛癥狀減輕; 炎癥后期延緩肉芽組織生成，防止瘢痕形成但同時可降低機體的防御功能，導致感染擴散、阻礙創(chuàng)口愈合,抗炎作用特點：,作用強大能抑制各種原因引起的炎癥抑制炎癥全過程抗炎不抗菌,抗炎作用機制

5、,基本機制：糖皮質激素（GCS）與靶細胞胞漿內的受體（GC-R）結合，影響了參予炎癥的一些基因轉錄而產生抗炎作用 。（基因效應）,糖皮質激素受體(GR),由約800個氨基酸構成激素結合區(qū)：在羧基端，能與激素特異性結合中央兩個鋅指各結合4個半胱氨酸，為DNA結合區(qū)N端的功能區(qū)τ1與DNA結合后的轉錄性基因轉移活化及與其他轉錄因子結合有關激素結合功能區(qū)τ2與進入核內及形成二聚體有關,,GR受體未活化時與熱休克蛋白90 (Hsp90)

6、、熱休克蛋白70(Hsp70)及親免疫蛋白（IP）組成復合體HSP90（90KD）的作用：掩蓋DNA結合區(qū)而使R處于無活性狀態(tài),GCS作用基本過程：,GCS與GR結合后 Hsp90、Hsp70及IP被解離 GCS-GR復合物活化 進入核內與靶基因啟動子序列的 糖皮質激素反應成分(GRE) 負性糖皮質激素反應成分(nGRE)結合 相應轉錄增加或減少 改變介質相關蛋白的水平，進而對炎癥細胞和分子產生影響而發(fā)

7、揮抗炎作用,,,,,,,,,,激素與胞漿內受體結合，促其釋出hsp90、hsp70和IP，受體進入細胞核與靶基因的GRE結合，調節(jié)基因表達，最后產生生物效應。,抗炎作用的主要環(huán)節(jié),抑制炎性介質的產生與釋放 增加淋巴細胞合成脂皮lipocortin-1 抑制PLA2 導致PGs(擴管)與 LTs(趨化)生成減少 誘導血管緊張素轉化酶（ACE） 緩激

8、肽(擴管)降解,,,,,抑制細胞因子的產生,細胞因子的作用機制(慢性炎癥)： 促進白細胞的滲出、粘附 內皮細胞、嗜中性細胞及巨噬細胞活化 血管通透性，成纖維細胞增生，刺激 LC增殖、分化GCS抑制 IL-1, 2, 5, 6, 8，TNFα ,GM- CSF等細胞因子的分泌，并影響其生物效應,,,,,抑制粘附因子的產生(ICAM-1, E-選擇素等);抑制一氧化氮

9、合酶(NO synthase, NOS)的活性; 對炎癥細胞凋亡的影響 細胞增殖相關基因(C-myc, C-myb)表達下調 特異性核酸內切酶表達增高 細胞凋亡,,,,3.免疫抑制與抗過敏作用,免疫抑制作用機制 抑制巨噬細胞對抗原的吞噬與處理 抑制淋巴母細胞的增殖 使血液中的淋巴細胞減少 治療劑量抑制細胞免疫，大劑量抑制體液免疫 對抗免疫反應所致炎癥反

10、應抗過敏作用機制 抑制抗原-抗體反應引起肥大細胞脫顆粒釋放組胺、5-羥色胺、過敏性慢反應物質、緩激肽等,,,,,,,4. 抗毒作用,提高機體對細菌內毒素的耐受力 穩(wěn)定溶酶體膜，減少內源性致熱原的釋放 降低體溫調節(jié)中樞對內熱原的敏感性不能中和內毒素，對外毒素損害亦無保護作用,,,5.抗休克作用（超大劑量）,擴張痙攣血管和加強心肌收縮力抑制某些炎性因子產生穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（MDF）形成提高

11、機體對內毒素的耐受力,6.對血液與造血系統(tǒng)的影響,紅細胞、血紅蛋白增加；血小板增多，提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時間；提高中性白細胞數(shù)量，但其功能下降；LC、嗜酸性粒細胞數(shù)量減少,7.其他作用,中樞神經系統(tǒng) 提高中樞興奮性消化系統(tǒng) 大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍骨骼 骨質脫鈣，骨質疏松,五、體內過程,口服、注射均可吸收短效制劑口服1-2小時起效，作用持續(xù)8 -12小時 90%以上與血漿蛋白結合77%與皮質激素

12、轉運蛋白（CBG）結合15%與白蛋白結合,影響CBG合成的因素,雌激素促進CBG在肝中合成妊娠、雌激素治療時CBG增高，游離氫化可的松減少肝、腎疾病時CBG合成減少，游離型皮質激素增多,,主要在肝中代謝，與葡萄糖醛酸或硫酸結合，與未結合部分一起由尿排出可的松與潑尼松須在肝內分別轉化為氫化可的松與潑尼松龍而生效 嚴重肝功能不全者須給予氫化可的松與潑尼松龍與肝藥酶誘導劑合用需加大皮質激素劑量,,六、臨床應用,替代療

13、法： 急慢性腎上腺皮質機能減退癥（腎上腺危象） 腦垂體前葉機能減退癥 腎上腺次全切除,,嚴重感染或炎癥,用藥原則1.原則上限用于伴明顯毒血癥狀的嚴重感染，一般感染不用2.早期、短程、大劑量使用3.與足量有效抗菌藥物合用,癥狀控制后，先停激素，后?？咕帯?.一般的病毒、真菌感染不用,防止某些炎癥后遺癥,輔用激素可減少炎性滲出, 防止組織過度破壞，避免產生粘連或疤痕等后遺癥而引起嚴重功能障礙,自身免疫性

14、疾病及過敏性疾病,一般不單用，多綜合治療自身免疫性疾病: 不能根治過敏性疾病：僅用于嚴重病例或其他抗過敏藥無效時。免疫排斥反應：加用其它免疫抑制劑,抗休克: 輔助治療各種休克,感染中毒性休克：早期、短程、大劑量+抗菌藥過敏性休克：Ad（首選）+GCS（嚴重時）心源性休克：病因治療+GCS(輔助)低血容量性休克：補液、補鉀+GCS（無效 時超大劑量輔用）,血液?。?如急淋、再障、粒細胞減

15、少、血小板減少癥，過敏性紫癜等短期有效，停藥易復發(fā)。,局部應用,皮膚病： 濕疹、牛皮癬等 (嚴重者仍需全身用藥）眼部炎癥：結膜炎、角膜炎、虹膜炎封閉療法：,七、不良反應,1．長期大量應用引起的不良反應醫(yī)源性腎上腺皮質功能亢進誘發(fā)、加重感染：免疫抑制之故加有效抗菌藥合用消化系統(tǒng)并發(fā)癥：誘發(fā)或加重潰瘍病心血管系統(tǒng)并發(fā)癥：高血壓、動脈粥樣硬化骨質疏松，肌肉萎縮，傷口愈合延遲精神失?；虬d癇,2.停藥反應,

16、（1）醫(yī)源性腎上腺皮質功能不全或萎縮 突然停藥或遇應激情況時發(fā)生防治:1.不可驟停，應緩慢減量。 2.盡量減少每日維持量或采用隔日療法。 3.停藥后半年甚至1-2年內，如遇應激情況，應及時給予足量GCS。,,（2）反跳現(xiàn)象： 突然停藥或減量過快而致，原病復發(fā)或惡化。加大劑量給藥，控制癥狀后逐漸減量、停藥,八、禁忌癥,嚴重精神病和癲癇活動性消化性潰瘍骨折、創(chuàng)傷修復期腎上腺皮質功能亢進嚴

17、重高血壓，糖尿病，孕婦抗菌藥不能控制的感染,九、分類,十、用法與療程,小劑量替代療法 垂體前葉、腎上腺皮質功能缺失一般劑量長期療法 適于慢性疾病大劑量突擊療法 嚴重中毒性感染、休克隔日療法 對腎上腺皮質功能抑制最小 1日或2日總量隔日早晨一次給予,Adrenocortical hormones,The steroid compounds produced by the adrenal contex are c

18、alled adrenocorticosteroids, and they can be divided into two major groups depending on their relative metabolic (glucocorticoid) versus electrolyte-regulating (mineralocorticoid) activity,HYDROCORTISONE (CORTISOL) is th

19、e main glucocorticoid produced by the adrenal glands,The pharmacological actions of steroid are an extension of their physiological effects,Almost every cell in the body will respond to these compounds,After entering the

20、 cell and binding to the receptor, the receptor-hormone complex is transported into the nucleus where it acts as a transcription factor for specific genes,All of the steroids (including the sex steroids) bind to intracel

21、lular receptors in target tissues,Glucocorticoids,Glucocorticoids receptors are found in virtually every cell in the body,Glucocorticoids promote metabolism of protein and gluconeogenesis.The glucocorticoids stimulate fo

22、rmation of glucose and cause breakdown of protein into amino acids,Glucocorticoids inhibit inflammatory and immunological responses. This is the basis of their therapeutic use and the reason why patients on glucocorticoi

23、ds have increased susceptibility to infections,All steps in the inflammatory process are blocked,Glucocorticoids are used for replacement therapy in patients with malfunctioning adrenal glands. But the most important use