狼瘡性腎炎的診斷新進展描述

1、,狼瘡性腎炎生物標記物 診斷新進展,廈門大學第一醫(yī)院腎內科 張燕林,系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus）：結締組織病多系統(tǒng)、多器官彌漫性腎臟受累（狼瘡性腎炎，LN）最常見，是SLE的主要死因,概述,系統(tǒng)性紅斑狼瘡：符合下列標準中的4項或4項以上（除外感染，腫瘤和其它結締組織病）同時具備第7條腎臟病變即可診斷為狼瘡性腎炎。1．頰部紅斑 ；2．盤狀紅斑；3．光過敏；

2、 4．口腔潰瘍；5．關節(jié)炎；6．漿膜炎7．腎臟病變:  尿蛋白>0.5g/24h或+++,或管型(紅細胞,血紅蛋白,顆?；蚧旌瞎苄?。8．神經病變；9．血液學疾病免疫學異常: 10 抗dsDNA或抗Sm或抗磷脂；11.抗核抗體,1997年美國風濕病學會SLE診斷標準,滿足下列條件至少一條： 1.有活檢證實的狼瘡腎炎，伴有ANA陽性或抗ds-DNA陽性； 2. 滿足下

3、列標準中的4條，包括至少一條臨床標準和一條免疫學標準臨床標準  1.急性或亞急性皮膚狼瘡 ；2.慢性皮膚狼瘡 ；3.口腔/鼻潰瘍 ；4.不留瘢痕的脫發(fā) ；5.炎癥性滑膜炎 ；6.漿膜炎； 7.腎臟：用尿蛋白/肌酐比值（或24小時尿蛋白）算，至少500mg蛋白/24小時，或有紅細胞管型  8.神經系統(tǒng)；9.溶血性貧血 ；10.白

4、細胞減少；11. 血小板減少免疫學標準  1.高ANA；2.抗ds-DNA陽性；3.抗sm陽性；4.抗磷脂抗體：   5.低補體； 6. 在無溶血性貧血者，直接coombs試驗陽性,2009年 SLICC修改的ACR SLE診斷標準,,LN的診斷思維和程序,是否受累？？？,臨床表現(xiàn)：60%-80%；漏診率高腎臟病理：是診斷LN及病理分型的金標準光鏡 90%光鏡+免疫熒

5、光+電鏡 高達100%缺點：需腎穿，有創(chuàng)檢查，操作有風險 不易重復，不能監(jiān)測疾病活動和判斷藥物療效免疫學檢測：交叉反應，假陽性；敏感性、特異性,狼瘡性腎炎（LN）診斷的現(xiàn)狀,1)血清生物標記物抗核小體抗體(AnuA)抗C1q抗體補體C4d血清補體因子H(serum complement factor H CFH)血清中可溶性白介素受體7( Serum levelsof soluble in

6、terleukin 7 receptor sIL-7R)2)尿液生物標志物單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL） 　腫瘤壞死因子相關弱凋亡誘導因子（TWEAK）干擾素誘導蛋白10（IP-10)尿液中的CD4T 細胞,LN診斷相關的新型生物標記物,LN診斷相關的新型生物標記物,3)腎臟組織生物標記物√補體C4d√C1q及抗C1q抗體4)生物標記物的聯(lián)合√血微球蛋白同光抑素C比值

7、(β2M/CysC)√尿NGAL +尿MCP-1+肌酐清除率√尿液MCP‐１+α１‐酸性糖蛋白（AAG）+銅藍蛋白（CP）+尿蛋白/血肌酐,抗核小體抗體(AnuA)：√產生早：核小體能誘導抗dsDNA抗體和組蛋白抗體產生，但AnuA先于抗dsDNA抗體和組蛋白抗體產生?！棠I臟特異性：核小體可作為靶抗原誘導自身抗體介導的組織損傷，特別是腎臟的損傷?！膛c疾病活動相關：AnuA可作為抗dsDNA 抗體陰性患者腎臟受累的敏感標志物，與

8、疾病活動度相關，可協(xié)助判斷疾病活動及藥物療效。,血清生物標記物,Nicola Bizzaro, Danilo Villalta et al.Are anti-nucleosomeantibodies a better diagnostic marker than anti-dsDNA antibodies forsystemic lupus erythematosus? A systematic review and a study o

9、f metanalysis. Autoimmunity Reviews, 2012;12(2): 97-106.,AnuA與其他傳統(tǒng)標記物的關系：,,WT Hung.etc.Antinucleosome antibodies as a potential biomarker for the evaluation of renal pathological activity in patients with proliferative l

10、upus nephritis, Lupus (2011) 20, 1404–1410,抗C1q抗體√與傳統(tǒng)抗體的比較：在活動性LN的血清學中，抗C1q抗體比C3/C4及抗ds-DNA具有更高的敏感性和特異性?！膛c疾病活動性的關系：抗-C1q抗體的水平與腎臟疾病活躍指數(shù)呈正相關，與慢性指數(shù)呈負相關?！膛c疾病的病理相關：血清抗-C1q抗體可以預測LN的組織病理學分型。低劑量或陰性的抗-C1q抗體濃度可以協(xié)助制定系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療方

11、案。,血清生物標記物,Chen Z, Wang GS, Wang GH, Li XP. Anti-C1q antibody is a valuable biological marker for prediction of renal pathological characteristics in lupus nephritis. Clin Rheumatol 2012;31:1323–9.,補體C4d√腎臟的特異性：C4d作為腎組織

12、管周毛細血管補體裂解成分，與補體經典途徑激活有關，故與LN的發(fā)病相關?！碳膊〉幕顒有裕貉h(huán)中C4d與LN疾病活動程度相關，C4d可作為ＬN潛在的非損傷性疾病活動標志物.,血清生物標記物,Batal I,Liang K,Bastacky S,et al Prospective assessment of C4d deposists on cicrulating cells and renal tissues in lupus nephr

13、itis:apilot syudy［Ｊ］．Lupus,2012,21(1):13-26,血清補體因子(CFH)√與疾病的發(fā)?。篊FH作為補體系統(tǒng)中的一個重要因子，可能參與SLE及LN的發(fā)病?！膛c疾病的活動性：在活動性LN的患者中，血清 CFH明顯降低，可作為LN活動程度的檢測指標?！膛c疾病的病理：CFH及其抗體在增殖性腎臟疾病患者中明顯降低，可鑒別LN的病理類型。,血清生物標記物,Wang FM, Yu F, Tan Y, Son

14、g D, Zhao MH. Serum complement factor H is associated with clinical and pathological activities of patients with lupus nephritis. Rheumatology (Oxford)2012;51:2269–77.,血清中可溶性白介素受體7(sIL-7R)√與傳統(tǒng)血清抗體比

15、較：sIL-7R不是由免疫細胞產生，而是由LN的腎臟周圍細胞產生，更具有腎臟的特異性?！膛c疾病的活動性：sIL-7R與SLE靶器官組織細胞的活動性相關，故可作為評價SLE及LN活動性的指標?！膛c疾病的治療：血清中sIL-7R濃度可以反應腎臟組織細胞對炎癥的反應，可作為判斷疾病治療療效的有效方法。,血清生物標記物,,Badot V, Luijten RK, van Roon JA, Depresseux G, Aydin S, Van

16、 den Eynde BJ, et al. Serum soluble interleukin 7 receptor is strongly associated with lupus nephritis in patients with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2013;72:453–6.,,Badot V, Luijten RK, van Roon JA, Depres

17、seux G, Aydin S, Van den Eynde BJ, et al. Serum soluble interleukin 7 receptor is strongly associated with lupus nephritis in patients with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2013;72:453–6.,sIL-7R 與狼瘡性腎炎活動性呈正相

18、關,單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）√與傳統(tǒng)標記物的比較：在評價疾病活動性，其特異性較C3、C4、ds-DNA高?！膛c疾病的活動性：尿液中的MCP-1比血液中的MCP-1更好提示疾病的活動性，可作為一種特異性高的LN尿液生物標記物。 √與疾病的復發(fā)性：尿液MCP-1水平對預測LN復發(fā)具有高的敏感性，可反映腎病復發(fā)的嚴重程度和組織增生的特征。,尿液生物標記物,WawtsonL,MidgleyA,PilkingtonC,et al.

19、Urinary moncyte chemoattractant protein 1 and alpha 1 acid glycopro-tein as biomarkers of renal disease activity in juvenile-on-setsystemic lupus erythematosus[J]Lupus,2012,21(5):496-501,MCP-1診斷狼瘡腎的特異性與敏感性,,Renata Ferre

20、ira RosaS, Kioko Takei, Nafice C.et.al.Monocyte Chemoattractant-1 as a Urinary Biomarkerfor the Diagnosis of Activity of Lupus Nephritis in Brazilian Patients.The Journal of Rheumatology 2012; 39:10; doi:10.3899/jrheum

21、.110201.1717,specificity ：90%sensitivity ：50% cut off ：870.38AUC : 0.806 ± 0.107,腫瘤壞死因子相關弱凋亡誘導因子（TWEAK）√腎臟的特異性：TWEAK 可引起系膜細胞、足細胞和內皮細胞分泌促炎細胞因子和趨化因子，引起細胞增殖、凋亡和誘導腎臟lgG沉積?！膛c傳統(tǒng)標記物的比較：TWEAK 比抗dsDNA抗體和血清補體水

22、平更好地鑒別LN和非LN的SLE患者.√與疾病的活動性：尿液TWEAK可作為LN的活動性指標。而血清TWEAK 水平與LN的發(fā)生和活動性無關。,尿液生物標記物,Gao, HX,Campbell SR,Burkty,LC,et,al.TNF-like weak induce of apoptosis(TWEAK) induces inflammatory and proliferative effecta in human kiney

23、 cells ［Ｊ］．Cytokine,2009,46(1):24-35.Schwartz N,Su L,Burkly LC,et.at．Urinary TWEAK and the activity of Lupus nephritis ［Ｊ］．J Autoimmun ,2006,27(4):242-520.,中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）√與疾病發(fā)?。篘GAL介導的炎癥和細胞凋亡，可能參與LN的發(fā)病，因此藥物阻斷NG

24、AL竟來有可能作為干預LN發(fā)生的手段?！棠I臟的特異性：NGAL在正常腎臟組織中呈低水平狀態(tài)，在炎癥、缺血和感染時顯著上調,在SLE中具有腎損害的特異性?！膛c疾病的活動性 ：NGAL在活動性LN中升高，連續(xù)測量尿液中的NGAL可作為一種反應LN對臨床治療療效反應的生物標記物。,尿液生物標記物,Sabah Mohamed Alharazy , Norella C.T. Kong , MarlynMohd, Shamsul Azhar S

25、hah。et al.The role of urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin in lupus nephritis.Clinica Chimica Acta 425 (2013) 163–168,尿液NGAL與狼瘡腎診斷的關系,,specificity :67％. sensitivity :89 ％. cut off : 91.25 A

26、UC ：0.9969,Sabah Mohamed Alharazy, Norella C.T. Kong, MarlynMohd, Shamsul Azhar Shah et al.The role of urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin in lupus nephritis.Clinica Chimica Acta 425 (2013) 163–16

27、8,干擾素誘導蛋白10（IP-10)√參與疾病的發(fā)生：IP-10作為一種促炎趨化因子，參與LN的免疫病理發(fā)病機制?！膛c傳統(tǒng)標記物的比較：沒有顯著的優(yōu)越性?！膛c疾病的活動性：尿液及血液中的IP-10都可以作為SLE活動性的潛在的生物標記物,但僅有尿液中的IP-10可以評估LN的活動性。,尿液生物標記物,B Abujam, SS Cheekatla and A AggarwalUrinary .CXCL-10/IP-10 and MC

28、P-1 as markers to assess activity of lupus nephritis.Lupus (2013) 22, 614–623.,尿液中的CD4T細胞√與疾病發(fā)?。涸贚N患者的尿液及腎臟組織中富含CD4T細胞，提示可能其參與LN的發(fā)病。√與疾病的活動性：在增殖性LN中，尿液中CD4T細胞具有高度敏感性及特異性，與疾病的活動性密切相關?！膛c疾病的治療：監(jiān)測尿液中的CD4T細胞有助于監(jiān)測患者對治療方案的反應

29、，是否有效，并可提前預測LN的復發(fā)。,尿液生物標記物,Philipp Enghard, Claudia Rieder,Katharina Kopetschke, J R Klocke,et al.Urinary CD4 T cells identify SLE patients with proliferative lupus nephritis and can be used to monitor treatment response

30、.Enghard P, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:277–283. doi:10.1136/annrheumdis-2012-202784,尿液中CD4T細胞協(xié)助LN的診斷及療效判斷,,specificity ：98.0%. sensitivity ：100%

31、 cut off ：800 CD4 T cells AUC ：0.9969,Philipp Enghard, Claudia Rieder,Katharina Kopetschke, J R Klocke,et al.Urinary CD4 T cells identify SLE patients wit

32、h proliferative lupus nephritis and can be used to monitor treatment response. Enghard P, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:277–283. doi:10.1136/annrheumdis-2012-202784,LN相關的血清學及尿液生物標記物總結,,Yajuan Li .Xiangdong Fang 2, Quan-Zh

33、en Lietc.Biomarker Profiling for Lupus Nephritis .Genomics Proteomics Bioinformatics 11 (2013) 158–165,腎臟組織生物標記物,補體C4d√腎臟的特異性：C4d腎臟沉積的程度與LN患者微血栓的存在呈較強相關性。√與疾病活動相關：腎小球C4d沉積與LN疾病活動相關，腎小球C4d沉積可能作為判斷LN預后的有效生物標志物。,,Batal I,

34、Liang K,Bastacky S,et al Prospective assessment of C4d deposists on cicrulating cells and renal tissues in lupus nephritis:apilot syudy[J]．Lupus,2012,21(1):13-26,腎臟組織生物標記物,C1q及抗C1q抗體√腎臟的特異性：腎臟中沉積的C1q來自腎臟的內皮細胞、樹突狀細胞、巨噬細

35、胞，可導致腎臟自身的損傷，同血清中的C1q關系不大?！膛c疾病的關系：C1q、抗C1q抗體及沉積在腎小球上的IgG是導致LN損傷的因素，腎小球C1q沉積的密度與腎臟損傷的嚴重性呈顯著正相關。,Ying Tan, Di Song, Li-hua Wu.et,al.Serum levels and renal deposition of C1qcomplement component and its antibodiesreflect

36、 disease activity of lupus nephritis.BMC Nephrology 2013, 14:63,生物標記物的聯(lián)合,血微球蛋白同光抑素C比值(β2M/CysC)√腎臟的特異性:兩者均是腎功能早期損傷的指標，其比值可能也是一種評估SLE患者腎臟功能的有效生物標記物?！碳膊〉幕顒有裕害?M/CysC比值比 Sβ2M/SCreat（血肌酐）能更好的評估LN的活動性。、,Madureira Silva

37、MV, Moscoso-Solorzano GT, Nishida SK,Mastroianni-Kirsztajn G. Serum Beta 2-microglobulin/cystatinC index: a useful biomarker in lupus nephritis? Nephron Extra2012;2:169–76.,生物標記物的聯(lián)合,尿NGAL +尿MCP-1+肌酐清除率√腎臟的特異性：在成人慢性腎臟病患者

38、中，NGAL與腎小管萎縮相關；而MCP-1在特發(fā)性膜性腎病患者的腎小管上皮細胞中呈高表達?！虒膊〉念A測：三者的結合對LN慢性穩(wěn)定期具有預測價值，也可以作為LN治療療效的監(jiān)測指標.√與疾病的病理：三者的結合對LN活檢慢性指數(shù)≥4的敏感性為73％，特異性為67％.,Brunner HI1, Bennett MR, Mina R.et.al.Association of noninvasively measured renal prot

39、ein biomarkers with histologic features of lupus nephritis.Arthritis Rheum. 2012 Aug;64(8):2687-97. doi: 10.1002/art.34426.,生物標記物的聯(lián)合,尿液MCP‐１+α１‐酸性糖蛋白（AAG）+銅藍蛋白（CP）+尿蛋白/血肌酐√腎臟的特異性：MCP是一種狼瘡活動嚴重性的預測指標；AAG在系膜增生性腎小球腎炎及新月體腎炎患

40、者的尿液中顯著增高；CP也在系膜增生性腎小球腎炎、毛細血管增殖性腎炎、新月體及纖維素樣壞死腎炎患者的尿液中顯著增高。√與疾病的活動性：三者聯(lián)合可很好地預測LN 的活動性。√與疾病的病理：在對“LN病理活檢活動性≥7”預測中，敏感性為72％，特異性為66％。,Brunner HI1, Bennett MR, Mina R.et.al.Association of noninvasively measured

41、 renal protein biomarkers with histologic features of lupus nephritis.Arthritis Rheum. 2012 Aug;64(8):2687-97. doi: 10.1002/art.34426.,生物標記物的聯(lián)合,尿液MCP‐１ +α１‐酸性糖蛋白+轉鐵蛋白(TF)+肌酐清除率+血清補體C４√對疾病的活動性：可作為預測膜性腎病的生物標

42、志物?！虒膊〉牟±?在對5級LN中，5者的結合對其的病理活檢的預測，敏感性為75％，特異性為48％。,Brunner HI1, Bennett MR, Mina R.et.al.Association of noninvasively measured renal protein biomarkers with histologic features of lupus nephritis.Arth

43、ritis Rheum. 2012 Aug;64(8):2687-97. doi: 10.1002/art.34426.,各組合對LN病理的預測能力,,Brunner HI1, Bennett MR, Mina R.et.al.Association of noninvasively measured renal protein biomarkers with histologic fea

44、tures of lupus nephritis.Arthritis Rheum. 2012 Aug;64(8):2687-97. doi: 10.1002/art.34426.,研究方法：我們收集40例IV型狼瘡性腎炎患者及正常對照，分別檢測治療前后Th1細胞因子（IL2，IL8 ，IFN-r,TNF-α) 及Th2 細胞因子（IL4，IL5,IL6，IL10,IL13)表達水平，并同時檢測 24小時尿蛋白定量、ANA、an

45、ti-dsDNA、補體C3/C4，NGAL,CysC，分析并評估Th細胞因子表達譜對IV型狼瘡性腎炎的診斷作用。,Diagnostic effect of Th1 and Th2 expression profiling in Lupus nephritis IV(Th1 和Th2 （Th細胞因子表達譜研究在IV型狼瘡性腎炎診斷中的作用）