離子通道病研究進展

1、離子通道病研究進展,高克儉,天津市中醫(yī)藥大學附屬北辰中醫(yī)醫(yī)院心臟科,1,離子通道基礎,2,心肌細胞離子流的分子基礎：1.離子通道蛋白； 2.離子交換蛋白。多種離子交換轉運形成的跨膜離子運動。心肌細胞跨膜離子流的種類眾多，性質復雜，不斷有新發(fā)現(xiàn)。,心肌細胞主要離子通道和離子流,3,動作電位圖與心電圖復極關聯(lián),,,,,,,,,,,,,QRS波群 T波,

2、ST段,,,,0,1,2,3,4,靜息電位,,0mV,－90mV,Ito,3Ik(Ikr,Iks,Ik1),,Isi第二內向電流(標志為ICa-L型鈣通道，還有Ikr,Iks,Ikur,,,,-40mV,內入性整流,INa 快速內流（第一內向電流）,,Ica.f快速Ca2+流,,,If(Na+)是決定浦肯野快反應自律起搏活動的主要離子流,,Ik1, IK-ATP, IK-Ach, INa/K, INa/Ca,背景電流,,4,Ik1參與靜

3、息電位(RMP)的維持,,復極離散度增大,5,快速性心律失常復極異常： 復極延遲APD延長：1.由ICa(或INa)內流增多，引起觸發(fā)性早期后除極，可導致Tdp及室顫。2.Ito、Ik(Ikr、Iks)減少，使APD延長。 復極加速APD縮短：ICa-L減少，或IK增大，均使APD縮短。易發(fā)生折返。,6,心肌重構引起離子通道異常： 心肌重構引起的通道異常主要有Ito(Ito1及Ito2)，Ik(

4、Ikr、Iks、Ikur)及Ikl。 重構心肌APD均延長，它提示Ito、IK相對減弱，或ICa-L(或INa)相對增強。 激動在重構心肌傳導時APD長短不一，復極離散度增大。 ▲較短APD的激動擴布到APD較長心肌，從而產生折返。 ▲較長APD心肌，可能出現(xiàn)觸發(fā)性電活動。,7,SCN5A過度表達可使復極期鈉內流增加形成LQT3： LQT3相關基因為SCN5A，編碼電壓門控性

5、心肌Na+通道。 SCN5A基因內缺失、基因錯義突變均可延遲Na+通道的快速失活。,8,氧自由基與離子通道的關聯(lián)： 氧自由基與缺血時心功能障礙、缺血后心肌頓挫和再灌注損傷，已經臨床和動物實驗證實。 H2O2在體內可轉變成細胞毒性極強的OH。H2O2對背景鉀電流IK1的抑制，導致自律性增強，使APD和有效不應期縮短，容易促發(fā)心律失常。,9,右心室復極1期末“尖峰-穹隆”狀動作電位： 右室

6、三層細胞之間復極1期末動作電位切跡具有明顯差異。 右室外膜下細胞Ito1強度遠較其他復極1相末離子流強度為大，研究提示Ito1與J波形成和ST段抬高關系更為密切。 右室外膜下心肌細胞受溫度的影響明顯。 M細胞動作電位最大上升速率明顯高于內外膜下心肌。但是M細胞沒有4相除極。M細胞動作電位呈更加顯著的慢頻率依賴性。,10,隨心動周期的延長M細胞APD延長更明顯。 Ik在3相復極中起重要作用，主要由快激

7、活（Ikr）和慢激活（Iks）兩者組成。 M細胞Iks明顯小于內外膜下。因此M細胞的APD較后兩者長。隨心動周期延長，由于M細胞的Iks“蓄積”效應明顯小于內外膜下，復極時靜外向電流減少，使得其APD延長更顯著，從而導致心肌跨室壁復極的電不均一性，引起折返性心律失常。 長APD還可誘發(fā)后除極和觸發(fā)活動而導致心律失常。,11,與復極鈣流相關心律失常,12,鈣流與早期后除極和晚期后除極的關系： 細胞

8、內鈣超載，產生正向鈉/鈣交換，形成早期后除極； 細胞內高鈉產生反向鈉/鈣交換，鈣內流產生晚期后除極電位。 鈣鈉通道阻滯劑對觸發(fā)性心律失常有效。 兒茶酚胺依賴性多形性室速也與細胞內鈣超載導致的晚期后除極相關。β受體阻滯劑和鈣阻滯劑有效。,13,2相折返及其離子通道基礎,14,2相折返的基本概念　　 既往認為折返只與0相相關（0相折返）?！　∷^“2相折返”是指在缺血或

9、藥物作用等情況下：①心室肌復極離散，部分Epi細胞呈現(xiàn)全或無的復極模式，動作電位2相平臺期丟失，APD因此縮短40%～70%；②其它部位Epi細胞動作電位卻呈現(xiàn)明顯的2相平臺期，APD甚至延長；③Epi2相平臺區(qū)與平臺丟失區(qū)之間顯著電壓梯度引起較強的電緊張性擴布，導致折返發(fā)生。,15,1）異常ST-T與2相折返： 正常心肌內外膜下心肌跨壁離散度正常，此時慢鈣內流為主，而Ito外流較慢，ST-T均處于正常狀態(tài)。

10、 在疾病或藥物影響下，外膜下心肌APD明顯縮短，平臺期縮短或消失，而內膜下心肌之ADP由于依然存在平臺期而變化不大。兩者之間的顯著電位差，可導致ST段抬高、T波倒置，或出現(xiàn)顯著增大的J波。這些異常會促發(fā)快速折返性室性心律失常。,16,2）2相折返相關的離子通道病：常見的有Brugada 綜合征、長QT綜合征、巨大特發(fā)性J波、心肌缺血及再灌注心律失常、Ic類抗心律失常藥物的不適當應用、致心律失常性右室發(fā)育不良等。,17,缺血再灌注

11、 最近研究顯示，在模擬缺血條件下，Epi細胞易發(fā)生復極離散而產生2相折返。實驗過程中未發(fā)現(xiàn)DAD誘導的觸發(fā)活動。而且2相折返亦可在模擬缺血再灌注的實驗條件下發(fā)生。因此，2相折返很可能是臨床缺血再灌注時室性心律失常的發(fā)生機理。,18,Ic類藥物的致心律失常作用　　CAST前瞻試驗表明，MI后使用Ic類藥物(encainide和flecainide)，治療組致命性心律失常和非致死性心臟驟停的發(fā)生率明顯高于安慰劑對照組。An

12、tzelevitch等發(fā)現(xiàn)，INa阻滯劑亦可通過抑制INa，使Ito電流相對增加，導致Epi復極離散。尤其是flecainide,在快頻率或引入早搏刺激時易引起2相折返。Ic類藥物的致心律失常作用常常發(fā)生在運動等引起心率增快的情況下。因此，2相折返亦可能是這類藥物致心律失常作用產生的原因。,19,離子通道異?！x子通道病,20,心血管離子通道病可分為遺傳性和獲得性兩大類：★遺傳性離子通道病如長QT綜合征(LQTS),Bruga

13、da綜合征(BS)；先天性傳導系統(tǒng)病(CCD)；特發(fā)性心室顫動(IVF)；家族性病態(tài)竇房結綜合征(SSS)和心房顫動(AF)等由特定的基因缺陷而導致的疾病?！铽@得性心血管離子通道病諸如擴張性和肥厚性心肌病，高血壓病和動脈硬化，冠心病等是離子通道異常-遺傳因素和環(huán)境因素共同或相互作用而致的疾病。,21,遺傳性離子通道病,22,特發(fā)性J波：除外其他原因引起的巨大J波稱之為特發(fā)性J波，是心血管事件高危預警指標之一。特發(fā)性J波常發(fā)生于左室前下

14、壁導聯(lián)。J波是由于局部心外膜心肌動作電位縮短而發(fā)生的過早復極所致。J波位置與心外膜介導的動作電位切跡一致，后者由一個峰和一個穹窿狀隆起組成，與外膜下心肌高密度的Ito相關。內膜下心肌Ito密度較低，其動作電位無這種圖形。兩者之間的電位差產生了J波。,23,在缺血、藥物等因素影響下，部分外膜細胞和M細胞APD可明顯縮短，平臺期消失，過早復極而出現(xiàn)J波。此時周圍外膜細胞APD仍處于平臺期，APD甚或延長，兩者之間顯著的電壓梯度可導致2相折

15、返，為多形室速和室顫電生理基礎。心率加快時可能會降低J波幅度，可以與單純QRS終末頓挫鑒別。,24,J波綜合征：嚴干新等提出由瞬時外向鉀電流Ito介導的J波，是許多臨床綜合征如Brugada綜合征、原發(fā)性室顫和早期復極綜合征的心電圖標志。J波的細胞和離子流機制在Brugada綜合征，原發(fā)性室顫，甚至ST抬高的心肌梗死所致的心源性猝死的發(fā)生中發(fā)揮著重要作用。因此，把這些臨床綜合征稱為J波綜合征,25,先天性長QT綜合征（LQTS）★Je

16、rvell-Lange-Nielson綜合征（JLNS）：伴有耳聾，分三型： ▲JLN1(KCNQ1)、JLN2(KCNE1)、JLN3(No)★Romano-Ward綜合征（RWS）：不伴耳聾分七型： ▲LQT1(KCNQ1),LQT2(KCNH2), LQT3(SCN5A), LQT4(A NK2, 多伴房顫),LQT5(KCNE1), LQT6(KNCE2), LQT7(KCNJ2,三聯(lián)征：周期性

17、麻痹、骨骼發(fā)育異常和室性心律失常)。嬰兒猝死綜合征(sudden infant death syndrome)也伴QT延長，部分患者的致病基因同LQT3。★Gamstorp綜合征：不伴耳聾，伴有低血鉀,26,LQT1-3 3種亞型患者的心電圖表現(xiàn)（Zhang、Vincent等的標準）A:12歲女性LQT1患者，T上升支陡直，平滑且基底部較寬（經基因篩查確定）；B:9歲男性LQT2患者，幾乎所有導聯(lián)可見雙峰頓挫或雙相T波，振幅往往

18、較低；C:23歲女性LQT3患者，可見延遲出現(xiàn)的雙相T波（或高尖，不對稱T波），運動后其QTc縮短。,特異性 is no！,值得注意的是約60％LQTS基因攜帶者的QT間期正?；蛱幱谂R界范圍，因此單靠心電圖非常容易漏診。,27,從突變基因分，LQTS可以分為13型：LQTS1，5和11是由于基因突變導致延遲整流鉀通道的慢激活成分(Iks)失活；LQTS2和6則由于基因突變使延遲整流鉀通道的快激活成分(Ikr)功能下降；LQTS3，9，

19、10和12是由于基因突變使鈉通道(INa)延遲失活；LQTS4突變基因可影響多種離子通道，轉運和調節(jié)蛋白，可能使延遲整流鉀通道(Ik)功能下降，并導致細胞內鈣超載；LQTS7，8和13則分別是由內向整流鉀通道(Ik1)功能下降，L型鈣通道(ICa-L)功能增加，以及乙酰膽堿依賴型鉀通道(IK,Ach)功能下降所導致。以上13型均使復極外向電流減少和(或)內向電流增加，動作電位時程(APD)及QT間期延長。,28,★發(fā)生于兒童、年輕人，以

20、及運動、情緒等誘發(fā)的暈厥提示LQTS之可能。★在LQTS的病人中，長短周期現(xiàn)象和T波電交替是出現(xiàn)Tdp的一個非常敏感的指標?！镉行┗颊邥霈F(xiàn)竇性停搏，是即將出現(xiàn)Tdp的危險信號，尤其在LQT3病人。 LQTS誘發(fā)Tdp，主要是M層細胞的高密度晚INa和低密度Ito造成其APD較長，使QT離散度增大，以及促發(fā)早期后除極所致。 也有報道LQTS可以誘發(fā)房顫。,29,LOTS 與Brugada 綜合征都可并發(fā)多

21、形性室速或心室顫動，均有慢頻率依賴性。但是其機制不同。前者是由于不同肌層之間復極離散增大引起觸發(fā)活動啟動，而后者是由于心外膜動作電位呈現(xiàn)全或無復極模式引起2相折返。,30,預后：與常見的LQTl-2相比，LQT3病人有更高的死亡率。而且，對LQTI和LQT2兩個亞型來講，突變在通道蛋白上的某些特定位置與QTc>500 ms一樣，也是獨立的危險因素。,31,LQTS應采取合理的ICD、起搏和β受體阻滯劑，以及鉀鎂補充組合治療。在其治

22、療中最好針對不同類型予以“病因性”治療。,32,,,短QT綜合征 當QT＜300ms時為短QT綜合征，是多基因遺傳性心律失常疾病，可致房顫、室速和室顫等而猝死。 短QT綜合征分三型（SQT1、SQT2、SQT3）。 最近發(fā)現(xiàn)短QT綜合征家族中編碼IKr和IKs電流通道的HERG(KCNH2)基因和KCNQ1基因存在錯義突變。突變的通道持續(xù)開放，IKr或IKs電流增加，導致動作電位時限(APD)

23、縮短，在心電圖上表現(xiàn)為QTc縮短。 奎尼丁能明顯延長短QT綜合征的QTc間期，提示這個藥物有潛在的治療作用。,33,Lenegre綜合征和Lev氏病,LEV氏病是心臟左側纖維支架硬化癥伴發(fā)的雙側束支阻滯癥；Lenegre病是種原因不明的心臟特殊傳導系統(tǒng)束支水平的特發(fā)性疾病。,34,Lenegre病與Lev?。ㄟM行性傳導系統(tǒng)功能障礙）：屬于鈉通道病。★Lenegre病SCNSA基因突變使鈉通道功能降低，失活加速，細胞除極

24、時Na+內流減少，0相速度與峰值降低，從而導致幾乎全傳導系統(tǒng)產生傳導阻滯。心電圖表現(xiàn)為QRS波增寬，雙束支阻滯，進而發(fā)展為完全性AVB。 Lenegre病是由于鈉離子通道基因SCN5A的改變以及隨著年齡增長心臟傳導系統(tǒng)的硬化衰老共同作用所致。嚴重者需要起搏治療。 Lenegre病發(fā)病早可以從嬰幼兒開始，Lev病多見于老年人，可以出現(xiàn)與左側纖維支架硬化癥相關表現(xiàn)。比較嚴重的問題是早期患者可以沒有癥狀。,35

25、,Brugada綜合征機制及特征：Brugada綜合征18～30％檢測出SCN5A（鈉通道基因）。與一過性顯著外向電流（Ito）或內向鈣電流（ICa）減少，以及內向INa恢復加速有關。內向INa與Ito的異常導致1相復極未內外離子流產生新平衡點，外膜平臺期消失，從而引起內外膜下心肌動作電位時程不一致，造成復極和不應期離散度增大，促發(fā)2相折返而誘發(fā)室速、室顫。GPD1L是Brugada綜合征的另一個基因，主要是降低心臟鈉通道內向離子流。右

26、室外膜細胞動作電位2相切跡加深，從而產生ST段抬高。Brugada征ST-T圖形特征雖然與RBBB圖形近似，但是其原理不同：前者是右室內外膜下心肌動作電位的電位差所導致，后者是右束支傳導異常所致。Rodríguez-Mañero等的研究提示房顫可以是隱匿性Brugada綜合征的首發(fā)表現(xiàn)。,36,兒茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）： 多在運動或情緒激動后暈厥、猝死，好發(fā)于無器質性心臟病的年輕人。常染色體顯性遺傳者C

27、PVT與RyR2基因受累。高濃度兒茶酚胺使該基因過度開放，大量鈣離子外流，細胞胞漿內鈣離子異常增加，導致鈣超載，誘發(fā)后除極。隱性遺傳者與貯鈣蛋白2（CASQ2）有關，也可誘發(fā)后除極。CPVT一般不被程序刺激誘發(fā)，但容易被運動與兒茶酚胺類藥物所誘發(fā)。常見雙向性室速，其心臟結構多正常。CPVT發(fā)作間歇期的心電圖可能正常，或者僅出現(xiàn)早搏、竇緩等。,37,Timothy綜合征 主要表現(xiàn)為致死性心律失常、蹼狀指趾、先天性心臟病、認知異

28、常和自閉癥。Timothy綜合征的致病基因為L型鈣通道基因Cav1.2。,38,竇房結功能不全(SND) SND原因不明者較多，最近研究發(fā)現(xiàn)，HCN4是特發(fā)性SND的致病基因之一。,39,心臟鈉離子通道重疊綜合征SCN5A突變可同時導致LQT3和Brugada綜合征，也可以同時產生傳導阻滯和Brugada征。夜間猝死綜合征（sudden unexpected nocturnal death syndrome）傾向屬于特殊類

29、型的Brugada征，致病基因為SCN5A。Bczzina等報道一家族，家族成員發(fā)生夜間猝死，呈現(xiàn)QT延長和Brugada綜合征：分子基礎為SCN5A羧基端天冬氨酸殘基的插入，導致鈉離子流去極化延長和失活加速。將其命名為鈉離子通道重疊綜合征。,40,儲蛋白病(calsequestrin disease) 臨床表現(xiàn)類似兒茶酚胺敏感性多形性室性心動過速。儲蛋白病的致病基因之一為CASQ2。,41,家族性心房顫動 據統(tǒng)

30、計原因不明房顫占房顫的36％。在心中鉀離子通道基因KCNQ1中發(fā)現(xiàn)了一個改變氨基酸編碼的錯義突變；經過轉基因技術和細胞電生理學手段證明該變異體是致病突變 KCNQ1基因為房顫致病基因。經過進一步篩查，發(fā)現(xiàn)兩個無血緣關系的房顫家系患者21號染色體上的KCNE2發(fā)生了錯義突變。并發(fā)現(xiàn)該突變體對背景鉀電流具有“功能獲得”（gain of function）性效應。這種“功能獲得性”突變最終縮短心房心肌細胞APD間期和有效不應期，啟動和維持房顫

31、。,42,獲得性離子通道病,43,心肌缺血與心肌梗死：心肌缺血時Iks、Ito、IK1的電流幅度降低，離子通道重構，APD延長，利于早后除極發(fā)生。AMI后以折返為主的室性心律失常，是其猝死的主要原因。 AMI后梗死區(qū)各部位存活心肌INa、Ito、IK1電流下降。鈉通道、L型鈣通道、Ito和內向整流性鉀電流通道活性受到抑制，膜電位降低，0相上升速率下降而傳導減慢，APD縮短及復極異常，是AMI發(fā)生室性心律失常的離子機制。

32、 劉兵等對冠脈結扎3周后的兔左室非梗死區(qū)心肌細胞用膜片鉗技術，通過對兔MI組及偽手術組單個心室肌細胞ICa-L和Ito 的比較研究：MI后3周非梗死區(qū)心室肌細胞肥大，Ito密度減小，ICa-L峰值增大，ICa-L密度不變，各自離子流的I—V曲線形態(tài)無變化，這可以解釋非梗死區(qū)心室肌細胞APD的延長。,44,離子通道研究改變了對心肌梗死時ST段抬損傷電流原理的認識。復極期產生跨室壁電位差，從而表現(xiàn)為ST段抬高。 缺血性J波

33、和ST段抬高均與Ito電流增強有關。當其僅影響1相時出現(xiàn)單純缺血性J波，當其影響持續(xù)到2相時，缺血性J波與ST段抬高將會同時出現(xiàn)。 結扎冠脈后可以立即出現(xiàn)明顯的一過性J波，超急性期也可見到一過性J波，提示此種J波可能為心肌梗死超急性期的表現(xiàn)。在惡性心律失常發(fā)生前也可見到J波。,45,心肌細胞內鈣離子濃度會隨著收縮期和舒張期的交替變化而波動，從而改變APD。因此，心梗后缺血區(qū)的鈣瞬變會帶來區(qū)域性的APD和不應期的改變，在體表心

34、電圖上則表現(xiàn)為T波電交替。,46,心肌缺血與再灌注心律失常：心肌缺血及再灌注期間可出現(xiàn)嚴重的室性心律失常。在模擬缺血再灌注的實驗條件下可發(fā)生2相折返。因此認為由Ito介導的2 相折返很可能是心肌缺血及再灌注心律失常的發(fā)生機制。此外，心肌細胞內鈣離子升高在心肌缺血及再灌注心律失常中亦起著重要作用。,47,心力衰竭與離子通道異常：心衰時同時存在結構與離子流重構。 ★Ito、Kks和Ik1減弱使APD延長導致LQTS，為此心衰傾向于發(fā)生多種

35、室性心律失常。 Ito減弱主要發(fā)生于轉錄水平，而且內膜下較心外膜明顯；心衰時ICa-L密度保持不變或明顯減少。 心衰APD和QT間期延長，容易引起早期后除極、多形性室速，Tdp和猝死。心衰時細胞內Ca2+增高，鈉鈣交換電流加強，可促發(fā)延遲后除極發(fā)生。增加Ikr能減少心衰患者的QT延長和離散。,48,獲得性長QT綜合征：獲得性長QT綜合征常見病因有心律失常（快速或緩慢）、電解質紊亂、心肌肥厚、心肌缺血、腦血管疾病，及藥物等。在

36、這些致病因素的影響下，可以使原來正常的QT間期延長，形成長QT綜合征，常伴有T波形態(tài)變化。 其原因是上述多種因素造成外向鉀電流減弱和/或內向鈉電流及鈣電流增強，造成總復極電流減弱，會使APD和QT間期延長。 為此對于上述疾病要及早預防發(fā)生心肌嚴重損害，要特別注意藥物和電解質紊亂引起者。要特別注意獲得性長QT綜合征很容易被忽略的嚴重局面。,49,藥物性LQTS：藥物可作用于LNa、Ikr、Iks、Ik1和ICa-L離子流，多數(shù)藥物

37、通過阻滯KCNH2通道引起QT延長，主要源于抗心律失常等藥物。容易引發(fā)Tdp、暈厥猝死。與其阻斷鈉或鉀通道有關。奎尼丁是引起長QT的鈉通道阻滯劑，其Tdp發(fā)生率1.5～8％。鉀通道阻滯劑阻斷鉀離子外流，使APD延長，誘發(fā)早期后除極，出現(xiàn)QT延長及Tdp，尤其是Ikr阻斷劑。3200例接受索他洛爾治療心律失常臨床觀察發(fā)現(xiàn)：致心律失常率為2.4％，其中絕大多數(shù)為QT延長導致的Tdp。鉀通道阻滯劑與長QT的危險因素包括女性、持續(xù)性心律失常史、

38、左心功能受損和藥物劑量過大。研究表明，HERG基因是藥物的引起QT延長致獲得性LQTS和Tdp但主要作用部位。,50,心肌病 致心律失常性右心室發(fā)育不良、肥厚性心肌病、原發(fā)性擴張性心肌病等，均是以心律失常高發(fā)、高猝死為特點的心臟病。這些疾病的部分患者往往心電變化在前，而后才有相應的形態(tài)學改變。因此離子通道病變可能參與了發(fā)病過程。,51,致心律失常性右室發(fā)育不良(ARVD arrhythmogenic right ven

39、tricular cardiomyopathy /dysplasia，ARVC /D) 特發(fā)性右室流出道室速(RVOT) ARVD者右室心肌被纖維-脂肪組織替代，室壁變薄、心臟擴大。，主要表現(xiàn)為心悸( 右室起源室性心律失常) 、暈厥和心源性猝死表現(xiàn)為室性心律失?；蜮馈Ｐ碾妶D呈右束支阻滯，右胸導聯(lián)T波倒置，常伴Epsilon 波，易并發(fā)室早及單形性左束支阻滯型室速。Epsilon波是致心律失常性右室發(fā)育不良較特異的指標之

40、一。 復極異常并發(fā)生2 相折返可能是導致心律失常性右室發(fā)育不良包括特發(fā)性右室流出道室速發(fā)生的共同機制。Fontaine等在研究ARVD患者猝死前2天常規(guī)心電圖，V2導聯(lián)ST段呈現(xiàn)明顯的鞍背狀抬高，類似Bragada綜合征ST段變化。,52,Fontaine等在研究ARVD患者猝死前2d常規(guī)心電圖，V2導聯(lián)ST段呈現(xiàn)明顯的“鞍背”狀抬高，類似Bragada綜合征V1～V3導聯(lián)ST段變化。而且致命性室速常發(fā)生在夜間，此時迷走神

41、經張力增高，可引起部分心肌APD和不應期延長，導致2相折返的發(fā)生。因此，復極異常并發(fā)生2相折返可能是ARVD包括RVOT以及Brugada綜合征室性心律失常發(fā)生的共同機理。,53,擴張性心肌病(dilatedcardiomyopathy,DCM) 研究發(fā)現(xiàn)編碼心臟離子通道的基因缺損會破壞心臟耐受應激的能力。ABCC9突變破壞心臟KATP通道，后者調節(jié)膜的電壓-依賴功能，以適應細胞的能量需要，從而耐受應激。ABCC9突

42、變改變KATP通道的調節(jié)亞單位SUR2A，通過SUR2A的水解，造成代謝信號解碼。這一發(fā)現(xiàn)有助于我們了解心力衰竭的分子機制，并在此基礎上研制出心力衰竭的新治療方法。,54,缺血預適應 缺血預適應可縮短MI患者的QTd，減少復雜室性心律失常。其機制可涉及到多種離子通道、受體跨膜傳遞系統(tǒng)，以及不同效應器等多個環(huán)節(jié)。KATP通道被認為是缺血預適應信號級聯(lián)反應中的重要效應因子，不僅介導缺血預適應的早期效應，也參與延遲心肌

43、保護的調節(jié)。除了心肌細胞膜外，在胞內各種細胞器膜，如線粒體膜上也存在KATP通道。最新研究表明線粒體膜KATP通道在缺血預適應中起重要作用。,55,高血壓 鈣通道阻斷劑能有效地舒張血管，治療高血壓；鈉通道病變可引起以高血壓為主要表現(xiàn)的Liddle綜合征；鉀通道功能改變可影響血管的舒縮功能；Ⅱ型糖尿病人群約40%~50%伴有高血壓，近年證實鉀通道病變是Ⅱ型糖尿病的主要機理之一；已發(fā)現(xiàn)高血壓病患者紅細胞內低

44、鉀、低鎂、高鈉。這些現(xiàn)象都高度提示離子通道病變參與高血壓的發(fā)病過程。,56,目前發(fā)現(xiàn)各種血管床和血管平滑肌中有4類K+通道表達KV(電壓依賴K+通道)、KATP(ATP敏感K+通道)、BKCa(Ca2+激活K+通道)和KIR(內向整流K+通道)。這些K+通道表達及功能改變，調節(jié)K+外流、膜電位高低和[Ca2+]i的水平，決定著血管張力。血管平滑肌細胞膜K+通道開放時，K+的外流增加，引起膜電位超極化，通過關閉電壓依賴性Ca2+通道，減少

45、Ca2+內流，血管擴張；反之，關閉K+通道引起膜電位除極化，開放電壓依賴性Ca2+通道，增加胞漿中Ca2+濃度，血管收縮。,57,房顫所致的心房不應期和動作電位時限（APD）縮短的主要機制是由于一過性外向K+流（Ito）、L型Ca2+流（ICa-L）和內向Na+流減少。ICa （ICa-L） 減少可能為房顫的發(fā)生機制。 房顫的動物模型顯示，心房不同部位的動作電位不同，在動作電位時限最長的區(qū)域，有較高密度的ICa（LCa-L

46、）；在動作電位1期振幅較小的區(qū)域有較低密度的Ito。這些離子通道的異常使心房組織產生混亂性折返。 Van Wagoner等檢測慢性房顫患者的離子流改變，發(fā)現(xiàn)外向K+流（Ito和Iks）均減少，內向K+流（Ik1）增加。,房顫與離子活動異常的關聯(lián),58,Yue等研究了快速心房起搏致房顫動物模型的電生理變化，發(fā)現(xiàn)心房動作電位平臺期消失，幅度降低，這種動作電位的改變與心房顫動患者心房細胞動作電位改變一致。快速房顫時APD為適應于

47、快心率而內向ICa-L和INa電流減弱和外向電流IK(Ach)增強，使APD和不應期縮短。但這種變化易促進房顫發(fā)生加重，即“AF to AF”。 Yue等又用斑片鉗技術檢測心房肌細胞，發(fā)現(xiàn)Ito和ICa均減少，因此認為ICa減少可能為房顫的發(fā)生機制?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)AF-1到AF-9型遺傳性房顫。,59,肺靜脈肌袖組織與心房肌細胞動作電位離子流的區(qū)別,房顫的異位興奮灶90%以上源于肺靜脈肌袖組織。心房和肌袖組織動作電位和Ito特性無顯著

48、差異，但肌袖細胞ICa-L較心房肌細胞者小。經異丙腎灌注后，兩者差異顯著：肌袖細胞APD90和APD50增大，Ito減??；心房肌細胞的APD90和APD50減小，Ito增大；二者ICa-L均增大，肌袖細胞增大幅度較心房肌細胞者為大。,60,藥物與離子通道病,61,藥物對離子通道的影響,Ⅰ類抗心律失常藥物：Na+ 通道阻滯劑可通過抑制INa，使Ito密度相對增加，導致心外膜心肌動作電位復極離散度增大引起2相折返?？岫∈且痖LQT的鈉通道

49、阻滯劑，使用奎尼丁中，Tdp發(fā)生率1.5～8％；Ⅱ類抗心律失常藥物：β受體阻滯劑可能降低ICa-L，抑制起搏電流而減慢心率，減慢房室結傳導，并抑制觸發(fā)活動。長期口服對病態(tài)心肌細胞的復極時間可能縮短，從而降低其復極離散度，提高致顫閾值。,62,Ⅲ類抗心律失常藥物：Ⅲ類抗心律失常藥主要延長APD和有效不應期，延長心肌復極。索他洛爾和胺碘酮作用較復雜，除Ⅲ類抗心律失常作用外，還有Ⅱ類抗心律失常作用，后者還具有Ⅰ類和Ⅳ類抗心律失常作用。Ⅲ類藥

50、物主要為Ikr等鉀離子通道抑制劑，導致QT間期延長，同時可延長有效不應期，并可延長折返波長。為此可以終止各種微折返，用以治療房顫、房速、室顫、室速等。,63,Ikr為心率減慢時的主要復極電流。復極減慢時其延長QT作用更明顯，Tdp發(fā)生率高，因此在使用中應該注意監(jiān)測心率和QT間期。 Iks為心率加快時的主要復極電流，為此在心率加快時Iks阻滯劑作用加大，表現(xiàn)為使用依賴，但尚無選擇性Iks阻滯劑。 胺碘酮為I

51、kr和Iks的混合性阻滯劑，對QT間期并不因為心率減慢而更延長，Tdp誘發(fā)機率相對較小。,64,單純Ⅲ類抗心律失常藥特異阻斷延遲整流鉀電流Ikr，如Dofetilide及鉀離子通道阻滯劑如Ibutilide、Azimilide等（多菲利特，伊布利特，阿奇利特）。 Ibutilide增加平臺期緩慢內流性鈉流和抑制外向復極鉀流（主要為Ikr），從而延長房室復極。Ibutilide誘導的內向電流是通過L型鈣通道的鈉電流，這可能

52、是其抗心律失常作用的機制。 Azimilide也阻斷L型鈣電流和鈉電流。 上述三種藥均可延長QTc間期，并且呈劑量依賴性。Ibutilide和Dofetilide不加重心衰，甚至Dofetilide可略為提高心功能，使肺毛細血管楔壓下降，增加左室壓力變化率dp/dt。上述3種藥均存在不同程度的逆頻率依賴性，心率快時作用減弱，心率慢時作用增強，容易誘發(fā)Tdp。,65,Ⅳ類抗心律失常藥物：鈣離子拮抗劑可以抑制I

53、 Ca-L，終止竇房結和房室結相關的折返性心動過速。對早期后除極和晚期后除極電位及I Ca-L流參與的心律失常有治療作用。源自左室的特發(fā)性室速，維拉帕米治療有效。,66,中藥與離子通道,1.鈉通道阻滯：苦參、甘松、三七等；2.鈣通道阻滯：小檗堿、丹皮等；3.鉀通道阻滯：山莨菪堿、苦參堿、延胡索堿等；4.β受體阻滯：葛根、淫羊藿等；5.β受體興奮：麻黃、附子、去甲烏藥堿；6.強心性中藥：夾竹桃、福壽草、附子等；,67,董晞等用乳

54、鼠心肌細胞，觀察人參皂苷Rb1和Re分別與鳥頭堿配伍使用后乳鼠心肌細胞上清心肌酶譜的改變。人參皂苷Rb1和Re可有效對抗由鳥頭堿導致的心肌酶譜改變，同時，可以對抗鳥頭堿所致的鈣離子通道基因Cav1.2 mRNA表達上調，可能與人參皂苷減輕了鳥頭堿所致的心肌細胞損傷和改善鈣離子通道異常表達有關。,68,Burashnikov和Alexander Burashnikov等通過動物試驗發(fā)現(xiàn)，在冠狀動脈灌注不同濃度的穩(wěn)心顆粒前后，記錄房室的AP

55、D和心電圖。穩(wěn)心顆粒對心房的作用明顯高于心室，表現(xiàn)為心房APD縮短，有效不應期延長，產生復極后不應性。穩(wěn)心顆粒能夠更加顯著地降低心房肌APD最大上升速度、增大舒張期刺激閾，提示其阻斷了INa電流。,69,李楊等觀察益心定悸方防治組、胺碘酮對照組與模型組比較，心肌細胞ICa-L表達減低(P＜0.01)，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。認為益心定悸方能夠阻斷Ca2+通道，抑制Ca2+離子過度內流。肥厚心肌可導致心肌細胞膜Ikr和I

56、ks明顯增強，APR延長，可由折返機制形成快速性心律失常促發(fā)室顫，增加猝死危險。 唐昱等的研究顯示，丹參酮Ⅱ-A具有異搏停L型鈣通道阻斷作用，降低肥厚心肌細胞上Ikr和Iks密度。 于鋒等采用L-甲狀腺素誘發(fā)豚鼠心肌病模型，發(fā)現(xiàn)鹽酸小檗堿明顯阻斷肥厚心肌細胞中異常增大的Ikr和Iks。,70,燈盞花素(breviscapine)是從菊科植物燈盞花中提取的黃酮類有效成分，是燈盞花甲素和乙素的混合物，以燈盞花乙素為主

57、。除具有改善心腦供血作用外，發(fā)現(xiàn)其具有抗心律失常作用。通過膜片鉗技術研究發(fā)現(xiàn)，燈盞花素能夠抑制心肌細胞Ito，呈濃度依賴性和電壓依賴性，對Ikl 無明顯影響，這可能是其抗心律失常作用的重要機制之一。在豚鼠心肌細胞燈盞花素可以阻斷L-型鈣電流(ICa)和增加延遲整流鉀電流(Ito)。上述研究體現(xiàn)燈盞花素屬于多通道阻滯劑。,71,在500 ms 去極化的實驗條件下，葛根素使不同去極化水平時的Ikl瞬間電流及穩(wěn)態(tài)電流均明顯下降. 隨著藥物劑量