慢性腎臟病減少蛋白尿、延緩腎衰發(fā)展的策略

1、慢性腎臟病減少蛋白尿、延緩腎衰發(fā)展的策略,侯凡凡第一軍醫(yī)大學(xué)南方醫(yī)院腎內(nèi)科中國(guó)人民解放軍腎臟病研究所,CKD減少蛋白尿、延緩腎衰發(fā)展的策略,蛋白尿是影響CKD預(yù)后的重要因素為什么蛋白尿影響CKD的預(yù)后CKD時(shí)蛋白尿的治療策略CKD時(shí)抗蛋白尿治療的指征,,蛋白尿是腎功能惡化的重要危險(xiǎn)因素,慢性腎小球疾病時(shí)蛋白尿越嚴(yán)重，GFR進(jìn)行性減退的危險(xiǎn)越大（蛋白尿呈高度選擇性的微小病變例外）,,腎小球疾病GFR降低與基線蛋白尿的關(guān)系,,,,

2、Amn Intern Med 1995;123:754,,蛋白尿是CKD患者CVD的危險(xiǎn)因素,,,,,CKD減少蛋白尿、延緩腎衰發(fā)展的策略,蛋白尿是影響CKD預(yù)后的重要因素為什么蛋白尿影響CKD的預(yù)后CKD時(shí)蛋白尿的治療策略CKD時(shí)抗蛋白尿治療的指征,,為何大量蛋白尿加速腎功能惡化,大量蛋白尿提示腎小球病變較為嚴(yán)重(標(biāo)志)嚴(yán)重和非選擇性蛋白尿本身具有腎毒性(機(jī)制)非選擇蛋白尿含補(bǔ)體成分，促使腎小管C5-9沉積蛋白尿活化腎小管

3、上皮，使之分泌C3補(bǔ)體成分基因敲除的5/6腎切除大鼠只有蛋白尿，無(wú)C5-9沉積和進(jìn)行性腎損害,,減少蛋白尿延緩GFR降低,MDRD Study 治療蛋白尿（降壓和低蛋白飲食）4個(gè)月時(shí)，尿蛋白每減少 1.0g/d，隨后GFR的降低減少 1.0ml/min/yREIN Study ACEI治療3個(gè)月時(shí)，尿蛋白每減少 1.0g/d，隨后GFR的降低減少 2.0ml/min/y,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

4、0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,,,,,,,,ESRD,5.0ml/min/year,3.0ml/min/year,2.0ml/min/year,1.0ml/min/year,1 ml/min/yearStarting at age 45,GFR,ml/min/1.73m2,25 35 45 55 65

5、 75,Age ,years,,正常和25歲起病CKD的GFR下降率,KI 2001,,CKD減少蛋白尿、延緩腎衰發(fā)展的策略,蛋白尿是影響CKD預(yù)后的重要因素為什么蛋白尿影響CKD的預(yù)后CKD時(shí)蛋白尿的治療策略CKD時(shí)抗蛋白尿治療的指征,,抗蛋白尿治療的推薦等級(jí),Level A 有1個(gè)以上大型高質(zhì)量對(duì)照臨床研究的證據(jù)Level B 有對(duì)高質(zhì)量臨床研究二次分析結(jié)果或隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)

6、Level C 有觀察性或?qū)嶒?yàn)性腎臟病研究證據(jù),,抗蛋白尿治療的目標(biāo)值,盡可能減少蛋白尿的程度理想目標(biāo)是使尿蛋白減至＜0.5g/天,Ann Intern Med 2001；135：73Lancet 2001；357：1601,,減少蛋白尿的策略（A）,控制血壓ACEIARB聯(lián)合使用ACEI/ARB若非降壓需要，避免用DH-CCBβ阻滯劑控制蛋白質(zhì)攝入,,控制血壓（A）,血壓控制的靶目標(biāo)值分為常規(guī)目標(biāo)（140/8

7、0mmHg）和低目標(biāo)（125/75mmHg）（MDRD、ABCD、AASK）低目標(biāo)使蛋白尿減少50%（MDRD），常規(guī)目標(biāo)蛋白尿增加2~3倍（AASK，ABCD）低目標(biāo)組基線蛋白尿越多者，蛋白尿減少的幅度越大（MDRD）低目標(biāo)血壓可以很好耐受（MDRD、ABCD、AASK）收縮壓與CKD進(jìn)展的關(guān)系較舒張壓更為密切（MDRD）,,控制血壓（A）,推薦將坐位收縮期血壓≤125mmHg作為目標(biāo)值,,降壓藥物治療,推薦將ACEI或

8、ARB作為起始用藥ALLHAT顯示雙克減少CVD危險(xiǎn)性優(yōu)于ACEI和雙氫吡啶CCB（DH-CCB），但利尿劑的主要得益是減少美籍非洲人的CHF和中風(fēng)（均為鹽敏感狀態(tài)）利尿劑刺激RAS60%的MDRD和40%的AASK病人未用利尿劑，但多數(shù)達(dá)到了血壓目標(biāo)值,,腎臟病藥物降壓—起始方案,ACEI或ARB（既便BP達(dá)標(biāo)）,逐步加量（2~4倍起始劑量）增至可耐受的最大劑量,加用利尿劑,加用ARB，如BP不達(dá)標(biāo)，逐步加量至可耐受的最大劑量,

9、檢查藥物使用情況、BP測(cè)量情況，飲食情況,,2~4周后BP不達(dá)標(biāo),,2~4周后BP不達(dá)標(biāo),2~4周后BP不達(dá)標(biāo),2~4周后BP不達(dá)標(biāo),,,,腎臟病藥物降壓—第2步方案,1、ACEI+ARB+利尿劑+β阻滯劑2、ACEI ARB+利尿劑+NDH-CCB3、ACEI+ARB+利尿劑+可樂(lè)寧4、ACEI+ARB+利尿劑+α阻滯劑,檢查藥物使用情況、BP測(cè)量情況、飲食情況,檢查是否存在繼發(fā)性高血壓，如腎動(dòng)脈狹窄,1、ACEI+ARB+利尿

10、劑+β阻滯劑+DH-CCB2、ACEI+ ARB+利尿劑+β阻滯劑+敏樂(lè)血定3、ACEI+ARB+利尿劑+NDH-CCB+DH-CCB4、ACEI+ARB+利尿劑+β阻滯劑+α-阻滯劑5、ACEI+ARB+利尿劑+β阻滯劑+可樂(lè)寧,,2~4周后BP不達(dá)標(biāo),2~4周后BP不達(dá)標(biāo),2~4周后BP不達(dá)標(biāo),,,,ACEI治療 （A）,ACEI不僅具有腎臟保護(hù)作用，還有心臟保護(hù)作用ACEI具有明確的腎臟保護(hù)作用

11、 AIPRI, REIN雷米普利降低死亡、中風(fēng)和MI的混合終點(diǎn)和上述單一事件終點(diǎn) （n＞9,000）

12、 HOPE,,ACEI治療 （A）,ACEI的劑量大劑量ACEI的抗蛋白尿和腎保護(hù)作用優(yōu)于常規(guī)劑量KI 2002，NEJM 2002，AJKD，2002推薦用病人可以耐受的最大劑量JAMA 2003，NEJM 2002，AJKD，2002對(duì)低劑量ACEI耐藥時(shí)增加劑量可以克服J Am Coll Cardiol 2002,,ARB治療 （A）,對(duì)ACEI不能耐受的病人（咳

13、嗽、血管神經(jīng)性水腫、過(guò)敏）ARB往往可以耐受KI 2001ARB升高血鉀的作用較ACEI輕KI 2000ARB對(duì)Ⅱ型糖尿病具有良好腎保護(hù)作用，而ACEI在這一組人群尚無(wú)大樣本臨床研究證據(jù)Diabetes Care 2002， KI 2001， 2000,,ARB治療 （A）,ARB劑量大劑量ARB的抗蛋白尿作用優(yōu)于常規(guī)劑量KI 2002，NEJM 2001大劑量較常規(guī)劑量ARB更有可能逆轉(zhuǎn)左心室肥厚J Hyperten

14、s 2001,,不同劑量ARB減少蛋白尿的作用比較,,,50mg 100mg 200mg,Δ尿蛋白（g/d）,,73例CRI患者，服用氯沙坦,,,,,0,0.2,0.4,0.6,0.8,,1.0,不同劑量ARB減少蛋白尿的作用比較,氯沙坦劑量 尿蛋白降至靶目標(biāo)（<0.5g/d）％50mg/天 6.76％100mg/天 6

15、8.92％200mg/天 83.78％,,73例CRI患者，平均尿蛋白1.41±0.22,,,,應(yīng)用不同劑量ARB時(shí)副作用的比較,73例CRI患者，服用氯沙坦2年,,ARB的劑量Val-HeFT vs VALIANT,Val-HeFT平均最終目標(biāo)劑量286 mg/d,VALIANT平均最終目標(biāo)劑量247 mg/d,,ACEI和ARB聯(lián)合用藥（A）,ACEI/ARB的抗蛋白尿作用優(yōu)于兩藥單用

16、KI 2003，Lancet 2003， BMJ 2000ACEI/ARB時(shí)高血鉀發(fā)生率與單用ACEI相似Lancet 2003， KI 2003,,若非降壓需要，避免用DH-CCB（A）,DH-CCB降壓作用強(qiáng)，GISEN（非隨機(jī)研究）提示如BP控制良好可減少蛋白尿JASN 1998RCT研究示DH-CCB不能減少蛋白尿，并可能促進(jìn)CKD發(fā)展ABCD：與依那普利相比，nisoldipine使蛋白尿增加3倍IDNT：伊貝

17、沙坦降蛋白尿33%，amlodipine無(wú)變化AASK：amlodipine使蛋白尿增加2倍，加快腎衰進(jìn)程,,若非降壓需要，避免用DH-CCB (A),避免單獨(dú)使用DH-CCB若為控制BP，與ARB、ACEI、ARB/ACEI或β阻滯劑合用能減輕DH-CCB引起腎小球內(nèi)高壓和刺激RAS的作用Lancet 2003，KI 2002，NEJM 2001，JAMA 2003,,β受體阻滯劑治療（A）,倍他樂(lè)克有降蛋白尿作用，其效果與雷米

18、普利相近AASK , JAMA 2003交感抑制作用可能是其機(jī)制之一JASN 2001,,控制蛋白質(zhì)攝入量（A）,蛋白質(zhì)攝入量由正常水平（1.0~1.5g/kg IBW/ d）減至0.7g/kg IBW/ d可使蛋白尿減少50%KI 2001使蛋白飲食適用于糖尿病和非糖尿病CKDKI 2001，KI 2002蛋白尿＜0.25/d時(shí)，低蛋白飲食不再使之降低，但能延緩其發(fā)展成大量蛋白尿KI 2001用大豆蛋白取代動(dòng)物蛋白有

19、抗蛋白尿和抑制腎硬化的作用（含抗氧化物和NO供體）AJKD 2001，KI 2002檢查飲食蛋白攝入量推薦測(cè)24h尿尿素KI 2001,,減少蛋白尿的策略（B）,,,,,減少蛋白尿的策略（C）,,,,,CKD減少蛋白尿、延緩腎衰發(fā)展的策略,蛋白尿是影響CKD預(yù)后的重要因素為什么蛋白尿影響CKD的預(yù)后CKD時(shí)蛋白尿的治療策略CKD時(shí)抗蛋白尿治療的指征,,RASI在CKD的應(yīng)用指征,伴有蛋白尿（包括輕度蛋白尿和微量白蛋白尿）的C

20、KD患者，尤其是蛋白尿呈非選擇性者推薦應(yīng)用RASI,,抗蛋白尿治療的指征,既使只有輕度蛋白尿（≤0.5g/d）的CKD也應(yīng)降蛋白尿治療通常會(huì)發(fā)展成大量蛋白尿KI 2002，JAMA 2003目前檢測(cè)方法低估近端腎小管負(fù)荷約2.0 g/dAJKD 2002，Am J Pathol 2001,,RASI在CKD的應(yīng)用指征,2. 可針對(duì)原發(fā)病治療的CKD應(yīng)伍用RASI以加速蛋白尿的緩解，減輕腎損傷RASI對(duì)炎癥性CKD（Ig

21、A腎?。┚哂袦p少蛋白尿和腎保護(hù)作用Bianchi S， AJKD 2003狼瘡性腎炎伍用RASI加速蛋白尿緩解Hebert LA， Nephron2003,,抗蛋白尿治療的指征,3. 伴微量蛋白尿的ADPKD微量蛋白尿是PKD進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，但尚未證實(shí)減少微量蛋白尿能延緩PKD進(jìn)展JASN 2002由于微量蛋白尿是CVD危險(xiǎn)因素，故建議對(duì)PKD用Level A抗蛋白尿治療JASN 2003,,RASI在CKD的應(yīng)用指征,4

22、. 先天性孤立腎或兒童期獲得性孤立腎應(yīng)考慮RASI抗蛋白尿治療（MDRD中有27例孤立腎）Ann Intern Med 1995,,可以不用RASI的CKD,很少發(fā)展為ESRD的CKD對(duì)激素敏感的微小病變（選擇性蛋白尿）JASN 20032. 成人期獲得的正常的孤立腎（如腎移植供者）JASN 20033. 血壓正常，僅表現(xiàn)為鏡下血尿的成人薄基底膜病Hebert LA， KI 2001,,結(jié) 論,減少蛋白尿是CKD