單純皰疹病毒肺炎

1、單純皰疹病毒肺炎,大頭醫(yī)生,編輯整理,英文名稱,herpes simplex virus pneumonia,別名,單純皰疹病毒性肺炎,類別,呼吸科/感染性疾病/病毒性肺炎,ICD號,B00.8,概述,單純皰疹病毒(herpes simplex virus，HSV)感染常發(fā)生在上呼吸道，下呼吸道少見。單純皰疹病毒性肺炎見于免疫受損的病人、酒精中毒的病人、燒傷病人。大部分病人為成人；在嬰幼兒可作為廣泛單純皰疹病毒感染的并發(fā)癥。,流行病學,

2、單純皰疹病毒較不穩(wěn)定，在體外不能長期存在，感染主要通過分泌物及與易感人體的密切接觸；而單純皰疹病毒性肺病毒性肺炎的病原主要來源于上下呼吸道病毒的直接播散和來源于其他臟器的血源性播散。HSV有兩種血清型，HSV-1和HSV-2。HSV感染在人體為常見的感染。5歲時，35%的兒童已感染HSV-1；35歲時98%的成人已有該病毒的抗體；25%～60%的成人有HSV-2的抗體，但HSV-2抗體在14歲以下的兒童罕見。 由于單純皰疹病

3、毒性肺病毒性肺炎在臨床上未引起足夠重視，患者生前確診率不高，實際發(fā)病率可能比已知的高。,流行病學,在非細菌性肺炎中，HSV肺炎約占5%。有報道指出： 成人骨髓移植合并間質性肺炎呼吸功能不全的病人肺活檢16%可分離出HSV，且生前無一例確診。另一研究結果提示： 在同種異體骨髓移植的肺炎病人中，單純皰疹病毒性肺病毒性肺炎約為5%。,病因,HSV-1和HSV-2屬于皰疹病毒的a亞科。其體征為復制周期短，在組織培養(yǎng)中產生溶細

4、胞性感染，在神經節(jié)中呈潛伏狀態(tài)。HSV-1和HSV-2均有一20面體的核殼，核殼厚度約100nm，由162個殼粒組成，核殼包裹含病毒DNA的核心。當病毒體穿過細胞核膜時獲得富含磷脂的病毒包膜。核殼體穿過核膜出芽釋放至細胞表面，可釋放至細胞外或直接進入鄰近細胞開始進一步的復制。完整的病毒體直徑約110～120nm。HSV DNA呈線型雙鏈，相對富含G C，分子量為96×106道爾頓。,病因,HSV-1和HSV-2的基因組有50%

5、同源性，這與兩種血清分型的抗原交叉反應和某些生物學特性近似有關；但每型均有獨特的生物學特性，能被各種技術所區(qū)分。單純皰疹病毒在細胞核內復制，產生皰疹病毒復制的組織病理學特征，即所謂的細胞病變效應(cytopathic effect，CPE)，包括細胞腫脹、變圓，并可見到巨細胞和融合細胞，病變迅速擴展到整個細胞層，可見Cowdry A型核內包涵體。HSV能在許多細胞中增殖，常用人胚肺、人胚腎、兔腎、地鼠腎、猴腎等。,病因,HSV的宿主范圍

6、很廣，能感染多種動物，如小鼠、家兔、豚鼠、地鼠、棉鼠、雞及雞胚尿囊膜等。 HSV可被脂溶劑滅活；該病毒處于pH小于4或溫度≥56℃的環(huán)境超過0.5h，即可消除其傳染性。 HSV-1可能為正常人口腔寄生病毒株，可從正常人口腔分泌物中分離出。如無急性上呼吸道感染或免疫抑制，單純攜帶病毒不會引起致命的呼吸衰竭。很少有病人以單純皰疹病毒肺部感染為第1原因入院。,發(fā)病機制,單純皰疹病毒感染的體內過程可分為5階段：

7、 初次皮膚黏膜感染，神經節(jié)急性感染，潛伏感染，重新激活，反復感染。在易感宿主，接種有致病力的病毒到皮膚黏膜后，可發(fā)生初次感染。病毒復制使得子代病毒播散至鄰近的細胞，然后播散至感覺神經的皮膚黏膜支配區(qū)。病毒到達神經節(jié)的神經細胞核，引起潛伏感染。病毒潛伏可為終生，亦可為病毒重新激活終止，導致臨床無癥狀或癥狀明顯。無證據表明神經節(jié)潛伏感染后病毒可被消滅。,發(fā)病機制,正常皮膚作為防御單純皰疹病毒感染的第1道防線。黏膜、結膜和因濕疹、燒傷、外傷或

8、感染受損的皮膚比正常皮膚更易感。感染單純皰疹病毒的病人產生IgM、IgG和IgA抗體直接對抗病毒蛋白質?？贵w的重要性尚不清楚，特異性抗體不能防止病毒重新激活或新生兒感染。然而，抗體可能在改變感染嚴重度方面有作用。 干擾素亦通過抑制病毒或免疫調節(jié)機制參與單純皰疹病毒感染的控制?；蛞蛩匾嗫赡芘c皰疹病毒感染有關。細胞免疫在控制單純皰疹病毒感染方面非常重要。,發(fā)病機制,先天性、獲得性或醫(yī)源性的細胞免疫缺陷病人可有較為經常、嚴重和病

9、程較長的皰疹病毒感染。在單純皰疹病毒感染病人，存在母細胞化反應、抗體依賴或非抗體依賴的細胞毒作用和自然殺傷細胞活動。細胞免疫可限制感染，但不能阻滯潛伏感染和重新激活。與巨細胞病毒不一樣，皰疹病毒在人體肺泡巨噬細胞中不能復制，這可解釋為什么作為肺部病原皰疹病毒比巨細胞病毒少見。 除免疫抑制的因素外，許多因素可引起潛伏感染的病毒重新激活，包括生理性、病理性和精神性刺激，這些觸發(fā)因素可能通過細胞、體液或神經內分泌途徑，使?jié)摲《镜?/p>

10、基因去抑制或免疫監(jiān)控機制失調，最終導致潛伏病毒重新激活，如發(fā)熱、日曬過度、月經來潮、服用腎上腺皮質激素、產后、創(chuàng)傷、酗酒或任何類型的嚴重疾病。,發(fā)病機制,HSV易重新激活的高危病人包括老年人、霍奇金病、某些白血病、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、接受免疫抑制劑治療的器官移植或腫瘤病人。這些病人的T-淋巴細胞功能或數量均有不同程度的抑制或減少，所以在細胞免疫受損的病人應密切觀察HSV感染的征象。

11、 晚近認為： 單純皰疹病毒可能為一個重要的呼吸道感染病原，尤其在免疫抑制的病人。局限性單純皰疹病毒性肺病毒性肺炎產生于上下呼吸道病毒的直接播散，而彌漫性單純皰疹病毒性肺病毒性肺炎為從生殖器官或口腔病變彌散來的病毒引起(最大可能為血源性)。,發(fā)病機制,已發(fā)現HSV-1和HSV-2的病毒血癥，二者均與彌漫性感染有關。大部分這類感染是由于內源性病毒的激活，部分為皮膚黏膜皰疹病毒感染廣泛播散所致，外源性重新感染罕見?？谇火つ渭儼捳?/p>

12、病毒感染常先于局限性肺炎發(fā)生，與單純皰疹病毒性支氣管炎或食管炎有關，但在無皮膚黏膜皰疹病毒感染的患者亦可發(fā)生單純皰疹病毒性肺病毒性肺炎。繼發(fā)于氣管插管或燒傷的氣管損傷易使口咽部單純皰疹病毒直接播散至下呼吸道。細胞毒藥物化療和放療也可破壞正常上呼吸道黏膜，影響?zhàn)つぜ毎脑偕?，促使病毒播散?發(fā)病機制,病理改變： 肺組織有炎性浸潤，肺實質壞死，出血，細胞腫脹變圓，彌漫性間質性肺炎，且大部分伴有皰疹病毒感染的細胞改變特征如核內嗜酸性

13、包涵體，可有壞死性單純皰疹病毒性氣管炎或單純皰疹病毒性食道炎。單純皰疹病毒性支氣管炎，表現為黏膜紅斑、水腫、滲出和潰瘍，表面可覆蓋有纖維膿性膜樣分泌物。,臨床表現,單純皰疹病毒性肺病毒性肺炎的臨床表現與其他下呼吸道感染近似： 咳嗽、氣急、發(fā)熱(＞38.5℃)、白細胞降低、肺部啰音、低氧血癥、呼吸功能不全、氮質血癥。常見的初發(fā)癥狀為氣急和咳嗽。HSV肺炎可伴有皮膚黏膜HSV損害，且早于肺炎出現?？赏瑫r伴有彌漫性真菌、巨細胞病毒或

14、細菌感染。單純皰疹病毒性氣管支氣管炎可表現為常規(guī)治療無效的支氣管痙攣或狹窄，病人可無慢性肺部疾病和無免疫抑制性疾病，有時可引起急性呼吸衰竭需機械通氣治療。,并發(fā)癥,可同時伴有彌漫性真菌、巨細胞病毒或細菌感染。,實驗室檢查,HSV病毒可從氣管支氣管分泌物、支氣管肺泡灌洗液、肺組織中獲得。采用纖維支氣管鏡收集標本應早期進行。經皮細針抽吸肺活檢和開胸肺活檢無多大幫助。皮膚黏膜損害囊泡液體中病毒的最高分離率為80%～98%，當潰瘍結痂和愈合分離

15、率則下降(＜25%)。標本的收集和運送在分離病毒過程中相當重要。標本應盡快收集，因為在疾病進展后分離到病毒的可能性減少。收集標本后及時接種，可能有較高的病毒分離率。必須注意運送和儲存標本的條件，在正式檢測前，標本不能放在-20℃的冰箱中冷凍；運送過程中標本可保存4℃ 48h。,實驗室檢查,HSV感染的實驗室診斷應從兩方面評價： 首先，確定病人是否正在排放病毒，有無存在HSV現行感染以進行積極的抗病毒治療。其次，在可疑患者病毒重

16、新激活出現臨床癥狀前，確定病人血清抗體是否陽性，以檢查過去是否感染HSV，以確定在骨髓移植、器官移植、誘導化療前有無必要進行預防性抗病毒治療。 1.細胞培養(yǎng) 組織培養(yǎng)為最敏感和特異的診斷方法，亦可用于病毒的分型。在病毒高滴度的標本，24～48h內可獲得陽性結果，接種后72h內在90%的培養(yǎng)基中可產生特征性的細胞病變效應；而在低滴度的標本，7天后方可看到特征性變化。,實驗室檢查,然而，組織培養(yǎng)并不能始終確立病毒的存在，這是因為標

17、本的收集和運送欠妥以及使用抗病毒藥可能出現假陰性。 2.檢測病毒 (1)Papanicolaou(Pap)或Tzank試驗： 是快速、便宜的細胞診斷方法，先進行病變部位的刮片細胞染色，能在20min內顯示細胞改變，即多核巨細胞形成、胞質空泡樣變和包涵體。陽性涂片結果可靠，但不能區(qū)分水痘-帶狀皰疹病毒(varicella-zoster virus，VZV)和HSV-1或HSV-2。陰性涂片亦不能排除皰疹病毒感染。,實

18、驗室檢查,在理想情況下，Tzanck涂片約50%陽性，其敏感性和特異性均較低，且依靠檢測者經驗；由于許多技術和實際原因，應用受限。 (2)單克隆抗體間接免疫熒光染色檢查： 用于病灶刮片檢查，敏感度為78%～88%，假陽性少見。直接電子顯微鏡檢查很誘人，因為可在2h內完成，但敏感性多變，特異性低。酶聯免疫吸附試驗用于單純皰疹病毒的檢查，敏感度可達95%，特異性高，但標本收集后如不立即檢查其敏感度下降。亦有采用放射免疫分

19、析法檢查單純皰疹病毒。,實驗室檢查,熒光素標記抗體試驗、間接免疫過氧化物酶試驗或使用單克隆抗體的酶免疫分析法等，這些方法價格低廉，快速，不需要細胞培養(yǎng)技術。新近產生的用單克隆抗體進行直接熒光素標記抗體染色的離心技術快速敏感，但更常用于巨細胞病毒的診斷。使用免疫熒光直接檢測HSV抗原，特異性高但敏感性差，且依靠標本質量。 酶免疫測定法(EIA)測HSV抗原，有培養(yǎng)放大技術和直接檢測技術，研究結果顯示： HSV EIA對

20、各種來源的標本高度敏感(93.7%)，高度特異(96.6%)；方法簡單，重復性好，快速(4h)，標本受細菌污染時影響結果，已治愈或正在進行抗病毒治療的病人結果不可靠。,實驗室檢查,氣管支氣管標本和下呼吸道分泌物的病毒培養(yǎng)，陽性結果通常需2～5天，但陰性結果需2周才能確定。 (3)DNA探針技術的應用： DNA探針有助于HSV感染的診斷。DNA探針在細胞形態(tài)學可疑時能確定診斷。幾種因素能混淆形態(tài)學診斷： ①H

21、SV包涵體與巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)和腺病毒(adenovirus)的包涵體相似。②發(fā)生HSV和CMV雙重感染時。③除了HSV其他呼吸道病毒也能產生多核細胞。原位雜交使特殊病毒基因組序列定位，它比傳統(tǒng)的確定方法簡單快速。,實驗室檢查,(4)聚合酶鏈反應技術(PCR)： PCR對HSV病毒感染可提供結論性依據，即使在石蠟包埋組織只要有一致的病毒病理改變即可。每次檢查必須有陰性對照組織。盡管存在隱性感染

22、的可能性，但對沒有病毒病理改變的對照組織，PCR檢查HSV仍為陰性。如進行合適的對照，該方法快速(1天內完成)，準確特異，敏感性高，能對陳舊或復雜的標本進行處理。PCR和HSV培養(yǎng)結果近似，PCR沒有Tzanck涂片和病毒培養(yǎng)的許多技術和實際限制，PCR在快速診斷可疑HSV病毒感染的免疫抑制病人顯示其優(yōu)越性。,實驗室檢查,3.血清學檢查 該方法的最大價值是證明病人已經感染過HSV，血循環(huán)中的抗HSV抗體是存在反復感染可能的標志。抗體滴度

23、增加4倍或更多提示HSV的近期感染。HSV抗體可通過許多方法檢測，包括補體結合試驗，微量中和試驗和酶免疫分析法。這些方法高度敏感和可靠，但血清學檢查不能區(qū)分內源性病毒感染和重新感染。血清學檢查結果無診斷意義，無助于快速診斷。另一問題為HSV-1和HSV的交叉反應，故不能確定HSV急性感染的血清分型。,實驗室檢查,僅僅在急性期血清中無HSV抗體時，血清學檢查可用于診斷HSV初次感染，在這種情況下，如果恢復期血清中抗體出現，可稱為血清轉陽現

24、象(seroconversion)。HSV肺炎時抗體滴度不增高常提示預后較差，病毒容易廣泛播散。 4.病毒分型 常用3種方法為單純皰疹病毒分型。首先采用和標準的方法為限制性內切核酸酶切割，并經瓊脂凝膠電泳分離，HSV-1和HSV-2的DNA類型不同，據此很容易鑒別HSV-1和HSV-2。第2種方法為用熒光素標記的特異性單克隆抗體進行病毒的分型，該方法具有對切片和培養(yǎng)基進行快速和直接檢測的優(yōu)點。,實驗室檢查,第3種方法為使用溴乙

25、烯去氧苷(5-bromovinyldeoxyuridine，BrdU)，該物質在細胞培養(yǎng)基保持適當濃度僅可阻滯HSV-1復制。HSV血清分型對于流行病學很重要，臨床醫(yī)生很少需要這種信息，HSV生殖道感染和HSV腦炎例外。 對于非致命性HSV感染，可進行病毒培養(yǎng)的實驗室檢查，因為這種感染常常臨床上即可鑒別，提取標本后數天內可獲得病毒確認。而對于致命性HSV感染，須進行立即抗病毒治療，所以必須進行快速準確的HSV感染的診斷。最好的

26、方法為免疫熒光染色。,實驗室檢查,嚴重HSV感染患者早期進行抗病毒治療有較好的預后。雖然在確診之前可進行抗病毒治療，但快速的陽性檢查結果能促使醫(yī)生盡早開始抗病毒治療。新生兒HSV嚴重感染患者可能僅有皮膚損害作為HSV感染的證據，快速診斷檢查尤為重要，如耽誤了診斷和治療，將很快發(fā)生其他部位的播散，預后將明顯惡化。在無癥狀的HSV感染病人，不能過分強調進行HSV快速診斷試驗。,其他輔助檢查,X線胸片與其他肺部感染較難鑒別?？娠@示局限性、多發(fā)

27、性或彌漫性間質浸潤，早期可有典型的肺門或彌漫性間質密度增加，支氣管壁增厚，隨著病情進展可見斑片狀肺泡填塞。單純皰疹病毒性氣管支氣管炎胸片可正常。,診斷,HSV肺炎的臨床表現和放射學表現為非特異性。單純皰疹病毒性肺病毒性肺炎的診斷，除肺炎臨床表現外，須依靠HSV肺部感染的組織學依據和肺部病毒的分離。直接從下呼吸道分離出病毒，最好從肺組織，具有明確的診斷意義。氣管鏡檢查結合細胞學檢查和病毒培養(yǎng)有診斷意義，雖然并非必須，但可提供組織標本。纖維

28、支氣管鏡檢查顯示氣管支氣管黏膜潰瘍和(或)覆蓋有假膜，該檢查可引導抽吸、支氣管沖洗或活檢。細胞學和組織學檢查可提供HSV感染的特異性證據：,診斷,多核巨細胞和核內嗜酸性包涵體。另外活檢標本檢查示炎性浸潤，實質壞死和出血。 在免疫抑制的患者，如有廣泛的皮膚黏膜單純皰疹病毒感染并且伴有局限性或廣泛性的肺部浸潤，尤其存在食道炎或氣管炎或發(fā)現單純皰疹病毒播散至其他器官時應考慮皰疹病毒性肺炎。進一步講，口腔黏膜單純皰疹病毒感染的病人進行

29、氣管插管時應考慮繼發(fā)單純皰疹病毒性肺病毒性肺炎的可能。應當進行病毒的肺活檢組織病毒培養(yǎng)、組織學檢查、通過免疫熒光進行單純皰疹病毒抗原的組織檢查。,診斷,在常規(guī)治療無效的急性支氣管痙攣病人應考慮單純皰疹病毒下呼吸道感染的可能。,鑒別診斷,單純皰疹病毒性肺病毒性肺炎可通過DNA探針、PCR技術以及免疫學檢查與巨細胞病毒性肺炎、帶狀皰疹病毒性肺炎等鑒別。從皮膚黏膜病灶分離出病毒結合肺炎癥狀不能確立診斷。上呼吸道和涎腺分離出HSV病毒無診斷意義

30、。血清學檢查也無診斷意義。,治療,阿昔洛韋證明有確切療效的預防和治療HSV感染的藥物。該藥為一種非環(huán)狀嘌呤核苷類似物，為HSV-1、HSV-2和VZV的抑制性藥物。藥物須被病毒特異的胸腺嘧啶核苷激酶(thymidine kinase，TK)磷酸化后才能抑制病毒DNA聚合酶，而對無感染的細胞則無此作用，從而可相對特異地阻滯病毒增殖，這亦可解釋該藥的相對低毒性。阿昔洛韋靜脈使用耐受性較好，但可引起局部疼痛和靜脈炎。9mg/kg的劑量給藥后血

31、漿峰值濃度大約9μg/ml，而敏感HSV-1和HSV-2的ID 50常低于1μg/ml。,治療,口服阿昔洛韋吸收較差，其生物利用度僅20%，血漿半衰期約3h，85%～90%以原形從尿中排出。口服阿昔洛韋可引起惡心，持續(xù)用藥可消失。局部用5%的阿昔洛韋可引起燒灼感，患者一般能耐受，局部用藥僅限于皮膚(如口唇，面部，外生殖器)，不能用于黏膜表面。5%的病人靜脈應用每8小時5mg/kg可引起可逆性的腎功能損害，為阿昔洛韋在腎小管結晶所致。該藥

32、亦可有神經毒性，包括嗜睡、震顫、譫妄和腦電圖異常。阿昔洛韋的神經毒性?？赏ㄟ^靜息性或意向性震顫預知。,治療,每克阿昔洛韋用800～1000ml的液體水化可避免其毒性。 嚴重的初次感染的病人應靜脈應用，每8小時5mg/kg，共用5天。皰疹性腦炎和廣泛臟器播散的病人，每8小時10mg/kg，共用14～21天。阿昔洛韋口服用于不嚴重的病例，及用于治療和抑制一些非住院病人的復發(fā)，劑量為1000mg/d，分5次口服，共5天。也有局部使用

33、的阿昔洛韋，有報道指出： 停用阿昔洛韋后，HSV感染可復發(fā)，尤其在骨髓移植患者。但是發(fā)生嚴重感染已明顯減少，只有1/3患者需要重新應用阿昔洛韋治療。,治療,已發(fā)現有耐阿昔洛韋的HSV病毒株。骨髓移植患者用阿昔洛韋治療1療程后耐藥病毒株為1.9%，第2個療程后為9.1%。臨床分離的大部分耐阿昔洛韋的HSV缺乏TK。HSV耐藥的其他機制包括HSV病毒株TK發(fā)生變化和DNA多聚酶突變。TK缺乏的HSV通常不會引起HSV的嚴重感染和潛

34、伏感染，但亦有例外，有報道在AIDS病人耐藥的HSV-2感染和耐藥的HSV-1可引起肺炎。HSV病毒耐藥與癌癥病人預防性用藥無關。因為癌癥病人常常有明顯的免疫缺陷，故阿昔洛韋治療無效并不一定意味病毒產生耐藥。,治療,在許多HSV感染頑固的病人，延長阿昔洛韋用藥時間、加大劑量或持續(xù)靜脈滴注可獲得成功。免疫嚴重受損的病人，如在接受阿昔洛韋治療時仍有持續(xù)和進行性的HSV感染，這種感染可發(fā)展到內臟，必須考慮換藥治療，必須進行HSV分離病毒的藥物

35、敏感試驗，以便合理選擇抗病毒藥物。Trisodium phosphonoformate(磷羧基甲酸三鈉)抑制病毒DNA多聚酶，它不需要磷酸化激活。Trisodium phosptonoformate在治療耐藥的HSV時可能比阿糖腺苷好，但阿糖腺苷對單純皰疹病毒肺部感染無效。,治療,阿糖腺苷被細胞酶而不是病毒TK磷酸化激活，在免疫受損的病人該藥對HSV皮膚黏膜感染有效，但對阿昔洛韋敏感的病毒療效比阿昔洛韋差。更昔洛韋(丙氧鳥鳥苷)對耐阿昔

36、洛韋的病毒株無效，因為它也需病毒特異的胸腺嘧啶核苷激酶激活。,預后,一般預后良好。,預防,對HSV感染尚無特殊預防方法。因HSV，尤其是HSV-2與宮頸癌關系密切一般不主張用常規(guī)疫苗預防，但如分離純化病毒包膜上糖蛋白抗原作為疫苗，則可避免病毒核酸的潛在致癌危險。 接受骨髓移植的病人如移植前血清HSV抗體陽性移植后頭5周，80%的病人有病毒重新激活的機會。HSV抗體陽性的急性白血病病人在誘導化療期間25%產生HSV感染。亦有作

37、者發(fā)現： 48%的急性白血病病人開始誘導化療后平均17天產生HSV重新激活。,預防,另一研究提示： HSV抗體陽性的病人66%病人病毒重新激活，HSV抗體陰性的病人則無感染。免疫受損的癌癥患者HSV反復感染，尤其是血液腫瘤，可能比無免疫受損的病人更為多見、嚴重和持續(xù)時間長。如未進行抗病毒治療，病毒可持續(xù)播散，病灶加重，合并細菌和真菌感染的危險性增加。 阿昔洛韋的預防HSV感染作用在急性白血病化療或準備接受

38、骨髓移植的患者，效果明顯，靜脈用藥尤佳。在血清抗體陽性的其他癌癥患者應暫時不進行預防性用藥，除非確定在化療時合并HSV感染。,預防,一旦用藥應在整個化療期間持續(xù)用藥，或用至免疫抑制狀態(tài)恢復。急性白血病誘導化療的患者，在白細胞缺乏癥和化療的鞏固維持階段應繼續(xù)用藥。骨髓移植患者移植后阿昔洛韋至少用藥4～6周。預防性靜脈應用阿昔洛韋每12小時250mg/m2，在90%的病人可產生病毒抑制。根據阿昔洛韋的藥代動力學，每12小時75～125mg/