阿爾茨海默癥的發(fā)病機制

1、阿爾茨海默病發(fā)病機制 阿爾茨海默病發(fā)病機制2012 年，關于常染色體顯性遺傳阿爾茨海默病，成人晚發(fā)阿爾茨海默病和淀粉樣蛋白前體的罕見基因突變等研究，進一步奠定了淀粉樣蛋白在阿爾茨海默病發(fā)病機制中的作用。越來越多的證據顯示 tau 蛋白和淀粉樣蛋白可以在細胞和細胞間傳輸擴散，這提供了阿爾茨海默病治療的最新干預靶點。2012 年，兩項針對淀粉樣蛋白 Aβ 的靶向藥物 bapineuzumab 和 solanezumab 在治療阿爾茨海默病相

2、關癡呆的 3 期臨床試驗中宣告失敗。這個令人沮喪的結果燃起了對是否藥物開始應用的太晚、是否真正降低了 Aβ 水平的思考，同時也開始懷疑淀粉樣蛋白級聯假說是否正確，而這被認為是阿爾茨海默病的核心病理變化。常染色體顯性阿爾茨海默病研究顯示早在癡呆癥狀出現 20 年前，該疾病就開始進展。Bateman 等學者評價了 88 例常染色顯性遺傳阿爾茨海默病基因的攜帶者予40 例健康非攜帶對照人群。分別評價研究人群的臨床和認知表現，進行不同的腦掃描，

3、檢測腦脊液 Aβ、tau 和磷酸化 tau 蛋白水平。根據其父母出現阿爾茨海默病的年齡分別評估攜帶者出現癡呆癥狀的年齡(EYO)。在 EYO 出現 5 年前出現MMSE 評分的不同，在 EYO 出現 10 年出現行記憶功能的差異，在 EYO 出現 10年前出現楔前葉的葡萄糖代謝水平下降，在 EYO 出現 15 年前出現海馬的萎縮。除此之外，在 EYO 出現 15 年前，基因突變攜帶者出現明顯 Aβ 沉積，而這為成人晚發(fā)阿爾茨海默病的突出

4、表現。成人晚發(fā)阿爾茨海默病的研究出現了類似的結論，腦脊液 tau 蛋白在 EYO 出現 15 年前即開始升高，腦脊液 Aβ 在 EYO 出現 10 年水平即降低，早在 EYO 出現 25 年前 Aβ 即開始有下降趨勢。這些研究結果顯示，早在癡呆發(fā)現 20 年，阿爾茨海默病即開始起病進展。2012 年另一項令人矚目的研究為 Jonsson 等人發(fā)現的，其發(fā)現淀粉樣蛋白前體罕見基因突變可保護基因攜帶者進展為 AD。研究者通過全基因組測序方法

5、評價了一組冰島大型人群隊列，發(fā)現 rs63750847 單核苷酸多態(tài)性，其導致淀粉樣蛋白前體Ala673Thr 的替換，在沒有 AD 的老年患者中較常見。淀粉樣蛋白前體 Ala673Thr的替換位點緊鄰 BACE1 基因位點，從而猜測該突變破壞了 BACE1 水解酶，從而使 Aβ 產生下降，從而起到對阿爾茨海默病的保護作用。tau 蛋白如何從內嗅皮層轉移到海馬和皮質是 2012 年的另一項研究熱點。研究者采用 tau 突變的轉基因小鼠在

6、內嗅皮層第二層神經元選擇性表達 tau 蛋白。通過不同的染色技術檢測錯誤折疊的 tau 蛋白，發(fā)現在 3 到 6 個月的小鼠內嗅皮層出現錯誤折疊的 tau 蛋白，隨后幾個月出現在齒狀回的顆粒層，之后出現在海馬和腦皮質?？紤]到只有內嗅皮層有基因突變，tau 蛋白在海馬和皮質的出現可能是通過細胞與細胞間的轉移傳輸。與此類似 Stohr 等人研究了 Aβ 聚合體在腦內的傳輸。通過向小鼠腦內一定部位接種 A 聚合體，隨后腦內廣泛出現淀粉樣蛋白沉