利用計算方法研究疾病突變的分子調控機制.pdf

1、隨著高通量測序技術的發(fā)展，產生海量生物數據，但是如何從生物大數據中挖掘出所蘊含生物規(guī)律是一個巨大的挑戰(zhàn)。生物信息學是一門利用統(tǒng)計分析、計算方法以及其他學科來分析研究生物學的交叉學科。基因表達是一個高度調控的過程，一直是生物信息學的研究熱點之一?；虮磉_過程可以分為轉錄和翻譯兩大部分，在每一階段都有眾多的調控元件、蛋白質分子參與其中，任何一個階段出現異常，都有可能導致基因功能失活，影響基因的表達，最后導致疾病的發(fā)生。調控元件在基因組上廣泛

2、分布，深入參與基因的表達，調控元件的功能活性變化情況對基因表達有重要作用。落在調控元件上的基因突變可以改變元件的功能活性，對基因表達產生異常影響，是重要的分子致病機制之一。為了定量度量不同調控元件突變對基因表達的影響程度，本文對四類不同疾病的相關突變的分子調控機制進行了研究，發(fā)現不同種類的疾病突變具有不同特異性的分子調控機制。另外，利用序列模式挖掘建模方法，對調控元件中的啟動子序列和增強子序列進行建模研究，進一步分析啟動子和增強子突變致

3、病機制。
　　本文主要研究工作和創(chuàng)新之處如下:
　　(1)不同種類的疾病突變富集于不同的調控元件區(qū)域。首先從FANTOM、ENCODE項目組公布的數據中獲取九類調控元件，發(fā)現不同類型調控元件在基因組上的分布顯著差異;然后從OMMI，GWAS，ClinVar，VarDi等數據庫獲取四類疾病突變數據:遺傳疾病突變，癌癥誘發(fā)性生殖細胞突變，癌癥體細胞突變和復雜疾病突變;統(tǒng)計四類疾病突變在九類調控元件上的發(fā)布，發(fā)現遺傳疾病突變富集于

4、啟動子，癌癥突變富集于啟動子、甲基化區(qū)域和染色體物理互作區(qū)域，復雜疾病在九類調控元件上的分布均勻。
　　(2)利用序列模式挖掘模型，對啟動子和增強子的突變致病機制進行研究，量化突變對啟動子和增強子功能活性的影響程度?；蛐蛄袛祿咸N含著豐富的調控序列，它們能夠在基因表達過程中發(fā)揮調控功能，產生不同的蛋白產物。結合序列的差異性以及保守性特征，本文融合頻繁模式挖掘與PSSM模型，對啟動子和增強子進行建模研究，實現了對啟動子信號強度和增