環(huán)狀氨基酸的合成及在生物活性肽中的應用.pdf

1、文獻調研發(fā)現(xiàn)，LHRH拮抗劑肽鏈骨架中，5～8位或3～6存在一個Ⅱ型β-轉角，它的存在有利于提高拮抗劑與受體之間的親和作用，使體內和體外活性得到提高。環(huán)狀氨基酸的引入可以增加結構的剛性，限制構象而產生不同的結構或生物效應。當側鏈中有體積較大的Acc<'>(n≥5)團時，更易于與受體的疏水性口袋結合，還可以穩(wěn)定肽鏈的折疊構象和螺旋結構。因此，提出將環(huán)狀氨基酸引入LHRH拮抗劑的7位，介入構象限制性因素，迫使肽鏈形成β-轉角，更好地與受體結

2、合，而且，這種既有D型又有L型的內消旋式氨基酸可能會抑制蛋白酶對肽鍵的水解，從而延長LHRH拮抗劑在體內的作用時間。 基于此假設，首先合成了10個保護的非天然氨基酸，最終產物通過旋光測試，達到多肽合成中光學純的要求，以環(huán)酮為起始原料，與氰化鈉反應實現(xiàn)了環(huán)狀氨基酸的合成，部分化合物結構經過<'1>H NMR或MS確證；然后以LHRH拮抗劑為先導化合物，采用固相多肽合成法，選用MBHA樹脂，采用Boc合成策略，DCC/HOBt法和B

3、OP/DIEA縮合法，茚三酮指示法檢測，氨基酸的α-氨基用Boc保護，側鏈氨基則用對酸(4M HCl/Diox)穩(wěn)定但可用堿(25％哌啶/DMF)或強酸(無水HF)脫除的保護基保護，對LHRH拮抗劑的5位、6位、7位、10位氨基酸進行合理修飾或替換，設計并合成了8個十肽化合物，成功地將1-氨基環(huán)戊基羧酸(Acc<'5>)和1-氨基環(huán)己基羧酸(Acc<.6>)引入到LHRH拮抗劑的7位，此替換尚屬首次報道。合成后的LHRH拮抗劑類似物經過