一類非平衡分子動力學模擬中優(yōu)化方法的研究.pdf

1、蛋白質(zhì)分子動態(tài)模擬最常用的方法是分子動力學模擬。在過去二十年中，分子動力學模擬的算法及其在生物大分子中的應用都有很大的發(fā)展。同時，隨著模擬的發(fā)展和經(jīng)驗的積累，人們越來越認識到模擬技術在生物大分子動態(tài)模擬中的重要性。對于大系統(tǒng)的分子動力學模擬，常用的方法有拉伸分子動力學(steered molecular dynamics，SMD)，靶向分子動力學(targeted molecular dynamics，TMD)，主成分動力學(essen

2、tial dynamics，ED)，構象漲躍動力學(conformational flooding，CF)，隨機排斥分子動力學(randomexpulsion molecular dynamics，REMD)，探針分子動力學(force probe molecular dynamics，F(xiàn)PMD)，交互式動力學(Interactive molecular dynamics，IMD)等方法。通過在模擬中引入外力、簡諧勢和減少蛋白質(zhì)構象空間

3、自由度等技術使得模擬的時間范圍比常規(guī)動力學寬，因而可以模擬配體和受體結合、蛋白質(zhì)的異構效應等生物現(xiàn)象。例如，拉伸分子動力學作為分子動力學的一個分支，20世紀90年代以來在研究配體的結合/解離過程中起到了重要的作用；靶向分子動力學是研究蛋白質(zhì)分子不同構象之間的轉(zhuǎn)變過程的重要工具。本文旨在對分子動力學模擬中的一些改進技術的研究，論文由五個部分組成。
　　 第一章，概述了分子動力學理論和自由能計算方法的原理和概況，在此基礎上，簡要地介

4、紹了本文的主要工作和發(fā)現(xiàn)。
　　 第二章，作為預備知識，介紹了分子動力學和自由能的理論和應用?；仡櫫朔肿觿恿W的基本原理和發(fā)展歷史，分子動力學模擬中的一些常用技術和方法，重點闡述了拉伸分子動力學和靶向分子動力學兩種模擬技術。最后，從原理和應用上詳細介紹了自由能計算的五種方法。
　　 第三章提出了一種方向自適應調(diào)整的拉伸分子動力學方法。首先，建立了拉伸方向調(diào)整的多目標優(yōu)化模型，然后，采用基于信息熵的多種群遺傳算法優(yōu)化拉伸方

5、向。這種對拉伸分子動力學的技術改進不僅顯著提高了拉伸分子動力學的模擬效率，而且使模擬的成功率大為增強。新方法已經(jīng)應用在細胞色素P4503A4-甲吡酮的復合物的解離上，獲得了更合理的解離通道，與傳統(tǒng)的拉伸分子動力學方法比較，新方法具有模擬時間少，需要的解離力小，解離路徑的能壘低等優(yōu)點。對于傳統(tǒng)方法不能解離的拉伸方向，新方法也可以通過對拉伸方向的優(yōu)化和調(diào)整，找到一條成功的解離路徑。
　　 第四章提出一種基于路徑優(yōu)化的非平衡自由能預測

6、方法。首先，基于非平衡自由能預測原理建立一個分子解離的多目標優(yōu)化模型，使用基于信息熵的多種群自適應遺傳算法優(yōu)化解離路徑。然后，沿著優(yōu)化的解離路徑對拉伸分子動力學軌跡計算平均力勢。采用基于Jarzynski方程的外推方法得到蛋白質(zhì)復合物的自由能。結果表明，本方法不僅有較高的預測精度和效率，而且可以模擬解離全過程，這也為藥物設計提供了重要的結構信息。
　　 第五章用靶向分子動力學研究了鈣調(diào)蛋白的構象變化路徑。鈣調(diào)蛋白(CaM)是生物

7、體內(nèi)功能廣泛的一種重要信號蛋白。根據(jù)已發(fā)現(xiàn)的鈣調(diào)蛋白(CaM)打開和閉合兩種不同的構象，研究了拮抗劑對構象變化的影響以及CaM全局構象變化路徑。首先，進行了含拮抗劑和不含拮抗劑的兩種常規(guī)分子動力學模擬，結果表明：CaM在獨立存在時具有從閉合狀態(tài)開啟的趨勢，它的構象動態(tài)變化推動了CaM變構功能的實現(xiàn)；拮抗劑具有將CaM的構象變化“鎖住”在閉合狀態(tài)的功能，有利于CaM控制一些激酶和磷酸酶的活性。在此基礎上，進一步用靶向分子動力學模擬了CaM